Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE10
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1, qui inhibe de manière sélective le clivage de la polyprotéine gag, codée pour le VIH dans les cellules infectées par le virus, en empêchant la maturation des particules virales infectieuses.
Le darunavir se lie fortement à la protéase VIH-1, avec un KD de 4,5x 10–12 M. Le darunavir se montre résistant aux effets des mutations qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH (resistance-associated-mutations ou RAM).
Le darunavir n'inhibe aucune des 13 protéases cellulaires humaines étudiées.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1, ainsi que contre les souches de laboratoire du VIH-2 dans les modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléaires sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont largement inférieures à la plage de concentration cellulaire toxique à 50% qui s'étend de 87 µM à >100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistants au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été très longue (>3 ans). Les virus sélectionnés n'étaient pas en mesure de croître en présence de concentrations de darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle: de 23 à 50 fois) présentaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. L'identification des déterminants à l'origine de cette diminution de la sensibilité au darunavir de ces virus est en cours d'étude. La diminution de sensibilité au darunavir des virus sélectionnés dans cette étude ne peut pas être attribuée à l'apparition de ces mutations de protéases.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients traités auparavant par des ARV (essai TITAN et l'analyse combinée des essais POWER 1, 2 et 3 et DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à darunavir administré conjointement avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes au début de l'étude ou apparaissaient pendant le traitement.
Une modification de la sensibilité au darunavir par rapport à la valeur de départ lors de l'inclusion dans l'étude (augmentation du facteur multiplicatif de la CE50, fold change ou FC) a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimales de 10 et maximales de 40 ont été identifiées comme seuils cliniques. Les isolats avec un FC de départ ≤10 sont sensibles, les isolats avec un FC >10 à 40 ont une sensibilité diminuée et les isolats avec un FC >40 sont résistants (voir «Efficacité clinique»).
Les virus isolés chez les patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et qui étaient sensibles au tipranavir au moment de l'inclusion sont également restés sensibles au tipranavir après le traitement dans la grande majorité des cas.
Les taux les plus faibles de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par le darunavir en association à d'autres ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement des mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

¹ TLOVR: algorithme excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN du VIH-1<50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1<400 copies/ml).
² Liste IAS-USA.
Résistance croisée
Dans le cas de 90% des 3309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir, le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ce qui montre que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de la protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Efficacité clinique
Toutes les études cliniques décrites dans ce paragraphe ont été menées avec darunavir en association avec une faible dose de ritonavir. L'effet potentialisateur du cobicistat sur la pharmacocinétique du darunavir a été étudié dans un essai de phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir une fois par jour. Avec une potentialisation par le cobicistat, les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient identiques à ceux mesurés avec une potentialisation par le ritonavir. Pour les informations sur le cobicistat, consulter l'information professionnelle de ce produit.
Patients adultes
Efficacité de darunavir 800 mg 1x par jour associé au ritonavir 100 mg 1x par jour chez les patients naïfs d'ARV
La démonstration de l'efficacité de darunavir/ritonavir (800/100 mg 1x par jour) repose sur l'analyse des données à 192 semaines de l'étude ARTEMIS, un essai de phase III randomisé en ouvert et contrôlé chez des patients porteurs du VIH-1 qui n'avaient pas précédemment été traités par des ARV, au cours duquel le régime darunavir/ritonavir 800/100 mg 1x par jour a été comparé au régime lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (en une ou deux prises). En outre, une association fixe de 300 mg de disoproxil fumarate de ténofovir 1x par jour et de 200 mg d'emtricitabine 1x par jour a été utilisée dans les deux bras.
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines et à 96 semaines de l'étude ARTEMIS:

¹ Données basées sur les analyses à la semaine 48.
² Données basées sur les analyses à la semaine 96.
³ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
* Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
** Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml dans les deux populations en intention de traiter («Intent-To-Treat», ITT) et par protocole («Per Protocol», PP) (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de l'étude ARTEMIS et reconfirmés par l'analyse à 192 semaines.
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir une fois par jour et de darunavir 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV
ODIN est un essai de phase III randomisé en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 traités précédemment par des ARV qui, lors du génotypage au moment du dépistage, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (p.ex. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et qui présentaient un taux d'ARN du VIH-1>1'000 copies/ml.
L'analyse de l'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de base optimisé (TBO) avec ≥2 INTI.

¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
³ Souches A1, D, F1, G, K, CRF02–AG, CRF12–BF et CRF06–CPX.
* Différence entre les valeurs moyennes.
** Évaluation d'après les données recueillies lors de la dernière observation (Last Observation Carried Forward).
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml, a été démontrée pour le traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour par rapport au traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients précédemment traités par des ARV présentant une ou plusieurs mutations associées à une résistance au darunavir ou présentant un taux d'ARN du VIH-1≥100'000 copies/ml ou un taux de CD4+ <100x 106 cellules/l (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
Efficacité de darunavir 600 mg deux fois par jour administré conjointement avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez les patients précédemment traités par des ARV
La démonstration de l'efficacité de darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients précédemment traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN réalisé avec des patients précédemment traités par des ARV mais naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN réalisée chez des patients précédemment traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir, et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 réalisés chez des patients précédemment traités par des ARV présentant un haut niveau de résistance aux IP.
TITAN est un essai randomisé en ouvert et contrôlé de phase III comparant darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1, traités précédemment par des ARV mais naïfs de lopinavir. Les deux groupes de l'étude ont reçu un traitement de base optimisé (TBO) comportant au moins 2 agents antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données concernant l'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN:

¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
² Basé sur une approximation normale de la différence en % de la réponse thérapeutique.
³ NC=F.
L'analyse à 48 semaines a démontré la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique <400 et <50 copies/ml dans les deux populations ITT et PP (sur la base d'une limite de non-infériorité prédéfinie de 12%). Ces résultats ont été confirmés par l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients du bras darunavir/ritonavir qui présentaient à la semaine 96 un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml par rapport à 55,2% des patients du bras lopinavir/ritonavir (différence: 5,2%, intervalle de confiance à 95%: [–2,8 –13,1]).
POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés et contrôlés comparant darunavir administré conjointement avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) à un groupe contrôle recevant un ou plusieurs IP sélectionnés par l'investigateur; en outre, chez les patients infectés par le VIH-1, plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase avait précédemment échoué. Un TBO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.
Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48e semaine et à la 96e semaine des données concernant l'efficacité issues des deux essais POWER 1 et POWER 2 combinés.

¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
² Évaluation des données recueillies au moment de la dernière observation (Last Observation Carried Forward).
³ Intervalle de confiance à 95%.
L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré la persistance de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.
Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (<50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) répondaient encore à la semaine 96.
Génotype/phénotype à l'inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype au moment de l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la valeur de référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.
Proportion (%) de patients répondant (ARN VIH-1<50 copies/ml à 24 semaines) à darunavir administré conjointement avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF): Analyse par protocole des essais POWER et DUET

¹ Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V).
² facteur multiplicatif (fold change) de la CE50.
³ «Patients ne recevant pas/réutilisant de l'ENF»: patients qui n'ont pas utilisé d'ENF ou qui ont utilisé de l'ENF mais pas pour la première fois.
* «Patients recevant pour la première fois de l'ENF»: patients qui ont utilisé de l'ENF pour la première fois.
Enfants à partir de l'âge de 6 ans et adolescents traités précédemment par des antirétroviraux
DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité de darunavir associé à de faibles doses de ritonavir chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et précédemment traités par des ARV. Ces patients ont reçu darunavir/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
Au cours de cette 'étude, les patients qui risquaient d'arrêter le traitement en raison d'une intolérance à la solution buvable de ritonavir (comme p.ex. une aversion pour son goût) ont été autorisés à passer au ritonavir sous la forme de capsules. Parmi les 44 patients qui avaient pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont passé aux capsules de 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel, sans qu'aucune modification de la tolérance n'ait été observée.

¹ Évaluations selon l'algorithme TLOVR.
² Les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: pour les patients qui ont arrêté prématurément, un écart de 0 a été attribué.
D'après l'analyse effectuée avec l'algorithme TLOVR (les échecs non virologiques ont été exclus), un échec virologique s'est produit chez 24 patients (30,0%), dont 17 (21,3%) ont présenté une perte de la réponse virologique (appelée rebond) et 7 (8,8%) une non-réponse (non répondeurs).
Patients pédiatriques âgés de 3 à <6 ans traités précédemment par des antirétroviraux
ARIEL était une étude de phase II destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la suspension orale de darunavir associée à du ritonavir faiblement dosé chez 21 patients pédiatriques traités préalablement par un antirétroviral, âgés de 3 à <6 ans, atteints d'une infection au VIH-1 et ayant un poids corporel ≥10 kg à <20 kg. La réponse virologique, définie par le pourcentage de patients ayant une charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml confirmée (ITT-TLOVR), a été estimée à la semaine 48 (recommandations posologiques en fonction du poids corporel voir «Posologie/Mode d'emploi»). Au début de l'étude, la valeur moyenne d'ARN du VIH-1 plasmatique se situait à 4,34 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 927x 106 cellules/l (intervalle de 209 à 2,429x 106 cellules/l) et le pourcentage médian de cellules CD4+ était de 27,7% (intervalle de 15,6% à 51,1%).
À la semaine 48, le pourcentage de patients dont la charge virale n'était pas détectable (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1) était de 81,00% et le pourcentage de patients présentant <400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 85,7%. Une diminution des taux d'ARN du VIH-1≥1,0 log10 par rapport à la valeur initiale a été atteinte chez 90,5% des patients. La modification moyenne des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 par rapport à la valeur initiale était de -2,14 log10 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ et la modification moyenne du pourcentage de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale étaient de 187x 106 cellules/l et de 4%.