Propriétés/EffetsCode ATC
M05BX05
Mécanisme d'action
Le burosumab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type IgG1 dirigé contre le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), produit grâce à la technologie de l'ADN recombinant. Le burosumab se lie au FGF23 et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de 1,25-dihydroxy-vitamine D.
Pharmacodynamique
Voir ci-dessus.
Efficacité clinique
Efficacité clinique chez les enfants atteints d'HLX
Étude UX023-CL301
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56% de filles, 44% de garçons, âge lors de la première dose: moyenne [SD]: 6.3 [3.31] ans) ont été randomisés pour recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32; phosphate oral et analogue de la vitamine D actif). À leur inclusion dans l'étude, tous les patients devaient être traités depuis au moins 6 mois avec un phosphate oral et un analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de maladie osseuse associée à l'HLX (Rickets Severity Score ≥2). Le traitement par burosumab a été démarré avec une dose de 0.8 mg/kg administrée toutes les 2 semaines; cette dose augmentait à 1.2 mg/kg si la phosphatémie à jeun mettait en évidence une réponse insuffisante. Les patients affectés aléatoirement au groupe recevant le comparateur actif ont reçu plusieurs doses quotidiennes d'un phosphate oral et d'un analogue de la vitamine D actif.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le traitement comparateur actif.
L'outil RGI-C est une échelle d'évaluation relative destinée à comparer le rachitisme d'un patient avant et après un traitement à l'aide d'une échelle ordinale en 7 points qui évalue l'évolution au niveau des mêmes anomalies que celles cotées avec l'échelle RSS (décrite ci-dessous). Les scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison complète du rachitisme).
Le degré de gravité du rachitisme chez les patients pédiatriques a été déterminé à l'aide de l'échelle RSS, une méthode d'évaluation radiographique qui se base sur le degré d'effilochage ou d'évasement métaphysaire et sur la proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l'étude UX023-CL301, l'échelle RSS était mesuré à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux.
Tous les patients ont été traités pendant au moins 64 semaines. La dose n'a été diminuée chez aucun des patients; chez 8 (28%) des patients traités par burosumab, la dose a été augmentée à 1.2 mg/kg.
Résultats du critère d'efficacité principal
L'amélioration du rachitisme observée à la semaine 40 était supérieure chez les patients recevant le burosumab par rapport au groupe recevant le comparateur actif. Cet effet a perduré jusqu'à la semaine 64, comme il ressort de la Figure 1.
Figure 1: Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 – Critère d'efficacité principal (groupe entier)
Résultats des critères d'efficacité secondaires
Les résultats des principaux critères d'efficacité secondaires sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 Résultats des critères d'efficacité secondaires
Critère d'évaluation Semaine Comparateur actif Burosumab Moyenne Différence (burosuma
Moyenne des MC (ES) des MC (ES) b – comparateur
actif)
Déformation des 40 +0.22 (0.080) +0.62 (0.153) +0.40 [IC à 95%:
membres inférieurs; 0.07, 0.72] p =
évaluée par le 0.0162
score RGI-C (modèle
d'équations d'estima
tion généralisées -
GEE)
64 +0.29 (0.119) +1.25 (0.170) +0.97 [IC à 95%:
+0.57, +1.37] p <
0.0001
Taille; Z-Score Début de l'étude -2.05 (0.87) -2.32 (1.17)
40a +0.03 (0.031) +0.16 (0.052) +0.12 [IC à 95%:
0.01, 0.24] p =
0.0408
64b +0.02 (0.035) +0.17 (0.066) +0.14 [IC à 95%:
0.00, 0.29] p =
0.0490
Sévérité du rachitis Début de l'étude 3.19 (1.141) 3.17 (0.975)
me, score RSS total
40a -0.72 (0.162) -2.08 (0.104) -1.34 [IC à 95%:
-1.74, -0.94] p <
0.0001
64b -1.01 (0.151) -2.23 (0.117) -1.21 [IC à 95%:
-1.59, -0.83] p <
0.0001
Phosphatase alcaline Début de l'étude 523 (154) 511 (125)
sérique (U/L)
40a 489 (189) 381 (99) -97 [IC à 95%:
-138, -56] p <
0.0001
64b 495 (182) 337 (86) -147 [IC à 95%:
-192, -102] p <
0.0001
Test de marche de 6 Début de l'étude 450 (106) 385 (86)
minutes (m)
40a +4 (14) +47 (16) +43 [IC à 95%:
-0.3, 87]; p =
0.0514
64b +29 (17) +75 (13) +46 [IC à 95%: 2,
89]; p = 0.0399
a variation à la semaine 40 par rapport à la valeur initiale selon un modèle ANCOVA.
b variation à la semaine 64 par rapport à la valeur initiale selon un modèle GEE.
Phosphatémie
À chaque visite d'étude où la phosphatémie était mesurée dans les deux groupes, les variations de la phosphatémie par rapport au début de l'étude étaient plus importantes dans le groupe recevant le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0.0001; modèle GEE) (Figure 2).
Figure 2: Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL) (moyenne ± ES), par groupe de traitement (population d'analyse pharmacodynamique)
Remarque: la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 3.2 mg/dL (1.03 mmol/L).
Questionnaire pédiatrique PROMIS
Dans le groupe recevant le burosumab, des améliorations cliniquement significatives ont été constatées aux semaines 40 et 64 en termes d'incapacité en lien avec la douleur et d'épuisement (relevés pour les patients ≥5 ans), un écart statistiquement significatif en faveur du groupe recevant le burosumab ayant été observé entre les deux groupes de traitement à la semaine 40 en ce qui concerne l'incapacité en lien avec la douleur (p = 0.0212). Dans le groupe recevant le comparateur actif, aucune variation cliniquement significative n'a été observée aux semaines 40 ou 64 par rapport aux valeurs de départ.
Étude UX023-CL201
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne, 8.5 ans; écart-type [ET] 1.87) atteints d'HLX ont été traités pendant 64 semaines. Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion, et avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 7 (2.4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la phosphatémie à jeun de 3.50 à 5.02 mg/dL (1.13 à 1.62 mmol/L). 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Également 26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0.73 (0.3, 1.5), 0.98 (0.4, 2.0) et 1.04 (0.4, 2.0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et jusqu'à une dose maximale de 2.0 mg/kg.
Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le rapport entre la réabsorption tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire (TmP/DFG). Dans le groupe qui recevait le burosumab toutes les deux semaines, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2.38 (0.405) mg/dL (0.77 (0.13) mmol/L) au début de l'étude à 3.30 (0.396) mg/dL (1.07 (0.13) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à 3.35 (0.445) mg/dL (1.08 (0.14) mmol/L) à la semaine 64.
Activité de la phosphatase alcaline
L'activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de l'étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19.6%, p < 0,0001).
Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au début de l'étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne: -28.5%).
La sévérité du rachitisme pédiatrique dans l'étude UX023-CL201 a été évaluée à l'aide de l'échelle RSS (voir ci-dessus). Dans l'étude UX023-CL201, le l'échelle RSS était mesuré à l'aide d'une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des genoux. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
L'échelle d'évaluation RGI-C était utilisée en complément de l'évaluation du l'échelle RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 7.
Tableau 7: Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab dans l'étude UX023-CL201
Critère d'évaluation Durée du traitement Ampleur de l'effet
par le burosumab
(semaines)
Q2S (N=26) Q4S (N=26)
Score RSS total Score initial 40 1.92 (1.2) -1.06 1.67 (1.0) -0.73
moyen (ET) Variation de la (0.1) (p < 0.0001) (0.1) (p < 0.0001)
moyenne des MC (erreur standard
[ES]) du score total par rapport
au score initiala (une diminution
du score RSS indique une
amélioration du rachitisme)
64 -1.00 (0.1) (p < -0.84 (0.1) (p <
0.0001) 0.0001)
Score RGI-C total Moyenne des MC 40 +1.66 (0.1) (p < +1.47 (0.1) (p <
(ES)a (un score positif indique 0.0001) 0.0001)
une amélioration)
64 +1.56 (0.1) (p < +1.58 (0.1) (p <
0.0001) 0.0001)
a Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d'équations d'estimation généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
Étude UX023-CL205
Dans l'étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d'HLX âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2.9 ans, ET 1.1) pendant 40 semaines. Tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l'inclusion, et 12 patients avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de 16.7 (14.4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0.8 mg/kg toutes les deux semaines.
Dans l'étude UX023-CL205, la phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2.51 (0,284) mg/dL (0.81 (0.092) mmol/L) au début de l'étude à 3.47 (0.485) mg/dL (1.12 (0.158) mmol/L) à la semaine 40.
Activité de la phosphatase alcaline sérique
L'activité de la phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193.8) U/L au début de l'étude et avait diminué à 335 (87.6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne: -36.3%).
Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)
Après 40 semaines de traitement par le burosumab, le score RSS total moyen était amélioré de 2.92 (1.367) au début de l'étude à 1.19 (0.522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1.73 (0.132) par rapport au score initial (p < 0.0001).
Radiographic Global Impression of Change (Impression globale du changement radiographique (RGI-C))
Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total était de +2.33 (0.08) chez les 13 patients (p < 0.0001), ce qui démontre l'amélioration du rachitisme. Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C selon la définition d'un score RGI-C total ≥ +2.0.
Efficacité clinique chez les adultes atteints d'HLX
L'étude UX023-CL303 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, incluant 134 patients adultes atteints d'HLX. L'étude comprenait une phase de traitement contrôlée par placebo d'une durée de 24 semaines, suivie d'une phase ouverte de 24 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu le burosumab. Le burosumab a été administré selon une dose de 1 mg/kg toutes les 4 semaines. Un patient du groupe recevant le burosumab a arrêté le traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 40 ans (fourchette de 19 à 66 ans) et 35% étaient de sexe masculin. La phosphatémie moyenne (ES) au début de l'étude était inférieure à la limite inférieure de la normale et s'élevait à 1.98 (0.314) mg/dl (0.64 (1.10) mmol/l).
L'étude UX023-CL304 visait à évaluer les effets de burosomab sur l'ostéomalacie due à l'hypophosphatémie en s'appuyant sur une évaluation de biopsies de la crête iliaque. Il s'agissait d'une étude ouverte, à un seul bras d'une durée de 48 semaines, incluant 14 patients adultes atteints d'HLX Les patients ont reçu toutes les 4 semaines 1.0 mg/kg de burosumab.
Phosphatémie
Dans l'étude UX023-CL303, la phosphatémie au début de l'étude était de 1.92 (0.32) mg/dl (0.62 (0.102) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 2.03 (0.30) mg/dl (0.66 (0.098) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Au cours des 24 semaines de traitement, la phosphatémie moyenne (ET) au milieu de l'intervalle d'administration (2 semaines après l'administration) était de 2.08 (0.30) mg/dl (0.67 (0.09) mmol/l) dans le groupe recevant le placebo et de 3.24 (0.53) mg/dl (1.05 (0.17) mmol/l) dans le groupe recevant le burosumab. Pour le critère d'efficacité primaire, les résultats sont récapitulés dans le Tableau 8.
Tableau 8: Proportion des patients adultes de l'étude UX023-CL303 (phase en double aveugle) ayant atteint une phosphatémie moyenne supérieure à la LIN au milieu de l'intervalle d'administration
Placebo(N = 66) Burosumab (N = 68)
N (%) ayant atteint une phosphatémie moyenne > LIN au 7.6% (5/66) 94.1% (64/68)
milieu de l'intervalle d'administration avant la
semaine 24
IC à 95% (3.3, 16.5) (85.8, 97.7)
Valeur pa < 0.0001
Les IC à 95% ont été calculés à l'aide de la méthode Wilson.
a La valeur p est obtenue à partir d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) portant sur l'association entre l'atteinte du critère d'évaluation principal et le groupe de traitement pour l'ajustement aux stratifications de la randomisation.
Les trois principaux critères d'évaluation secondaires rapportés par les patients que sont la raideur, la pire douleur (Worst Pain) et la fonction physique (Physical Function) ont été évalués à la semaine 24 et comparés aux valeurs de départ. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau 9.
Tableau 9: Évolution des résultats rapportés par les patients entre le début de l'étude et la semaine 24 et évaluation de l'écart à la semaine 24
Placebo (N = 66) Burosumab (N = 68)
Score de raideur WOMAC (une diminution indique une
raideur moins importante)
Moyenne (ET) au début de l'étude 61.36 (20.77) 64.71 (20.25)
Moyenne (ET) à la semaine 24 60.38 (21.83) 53.73 (20.76)
Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de +0.46 (3.14) -7.85 (3.03)
l'étude et la semaine 24
Écart de la moyenne LS (ES) (burosumab vs placebo) -8.3 (3.25)
Valeur p 0.0106
Score Physical Function WOMAC (une diminution indique
une amélioration de la fonction physique)
Moyenne (ET) au début de l'étude 43.89 (19.94) 50.79 (19.66)
Moyenne (ET) à la semaine 24 42.65 (22.76) 43.43 (19.51)
Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de +1.79 (2.72) -3.11 (2.55)
l'étude et la semaine 24
Écart (ES) (burosumab vs placebo) -4.9 (2.48)
Valeur p 0.0478
Score Worst Pain BPI-SF (une diminution indique une
douleur moins forte)
Moyenne (ET) au début de l'étude 6.54 (1.43) 6.81 (1.31)
Moyenne (ET) à la semaine 24 6.09 (2.01) 5.82 (1.92)
Évolution de la moyenne LS (ES) entre le début de -0.32 (0.22) -0.79 (0.21)
l'étude et la semaine 24
Écart (ES) (burosumab vs placebo) -0.5 (0.28)
Valeur pa 0.0919
BPI-SF = Brief Pain Inventory (questionnaire concis sur les douleurs); GEE = generalized estimation equation (équation d'estimation généralisée); LS = Least Squares (moindres carrés); WOMAC = Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index (index d'évaluation de l'arthrose des universités de Western Ontario et McMaster)
a Les estimations des moyennes LS et des valeurs p à la semaine 24 ont été obtenues à partir du modèle d'équations d'estimations généralisées, qui tient compte de la variation depuis le début de l'étude du critère d'évaluation pertinent comme variable dépendante, de la région, de la date de visite, du schéma thérapeutique, de stratification réelle à la randomisation (pas à l'évaluation du score Worst Pain BPI) et du lien entre la date de visite et le schéma thérapeutique comme facteurs fixes, et de la valeur de départ du critère d'évaluation pertinent comme covariable, avec une structure de covariance à symétrie composée.
Évaluation radiographique des fractures et pseudo-fractures
Dans l'étude UX023-CL303, une radiographie du squelette a été réalisée au début de l'étude pour détecter les fractures et pseudo-fractures associées à l'ostéomalacie. Au début de l'étude, 52% des patients présentaient soit des fractures actives (non guéries) (12%), soit des pseudo-fractures actives (47%). À la semaine 24, 36.9% des fractures/pseudo-fractures actives au début de l'étude étaient complètement guéries dans le groupe recevant le burosumab, contre 9.9% dans le groupe recevant le placebo.
Examens histomorphométriques de la structure osseuse chez les adultes
Dans l'étude UX023-CL304, après 48 semaines de traitement, on a observé une guérison de l'ostéomalacie chez 10 patients, comme le démontrait des baisses du ratio volume ostéoïde/volume osseux (OV/BV), passé d'un score moyen (ET) de 26.1% (12.4) au début de l'étude à 11.2% (6.5), soit une réduction de 57%.
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