Effets indésirablesLes effets indésirables observés lors des études cliniques et/ou après la mise sur le marché lors de l’utilisation du burosumab sont répertoriés ci-dessous, séparément pour les patients pédiatriques et les patients adultes, par classe de système d’organes (selon MedDRA) et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), occasionnel (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (basée principalement sur des notifications spontanées issues de la pharmacovigilance; la fréquence exacte ne peut être estimée à partir des données disponibles). Sauf indication contraire, les informations concernant les patients pédiatriques sont basées sur les données des 64 premières semaines de traitement, celles concernant les adultes sur les données des 48 premières semaines. Au total, des données couvrant une durée de traitement allant jusqu’à 4 ans sont disponibles pour les deux groupes d’âge. Les données issues des prolongations des études ont confirmé le profil de sécurité observé jusqu’à la semaine 64 et la semaine 48, respectivement. Chez les patients pédiatriques, les effets indésirables (EI) les plus fréquents rapportés dans les études cliniques jusqu’à la semaine 64 étaient les réactions au site d’injection (56%), la toux (56%), les céphalées (50%), la fièvre (43%) et les douleurs dans un membre (40%).
Chez les patients adultes, les effets indésirables les plus fréquents signalés jusqu’à la semaine 48 étaient les suivants: maux de dos (15%), céphalées (13%), infection dentaire (13%), syndrome des jambes sans repos (12%), une carence en vitamine D (12%) et des réactions au site d’injection (12%). Les effets indésirables observés sont répertoriés dans le Tableau 4 (patients pédiatriques atteints de XLH) et le Tableau 5 (patients adultes atteints de XLH).
Tableau 4: Effets indésirables chez des patients pédiatriques (âge >1 an)
Classe de système Très fréquent Fréquent Rare Fréquence inconnue
d'organes
Infections et Abcès dentaire1
infestations (35%)
Affections endocrini Hyperpara- thyroïdie
ennes 2
Troubles du métaboli Vitamine D diminuée Hypercalcémie, taux Taux de phosphate
sme et de la nutriti 3 (32%) accru de parathormon élevé dans le sang,
on e dans le sang Hypercalciurie
Affections du Céphalées (50%) Sensations vertigine
système nerveux uses
Affections respirato Toux (56%)
ires, thoraciques
et médiastinales
Affections gastro-in Vomissements (39%)
testinales Diarrhée (25%)
Nausées (15%)
Constipation (11%)
Caries (11%)
Affections de la Rash4 (24%) Urticaire
peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculosq Extrémités douloureu
uelettiques et du ses (40%), Myalgies
tissu conjonctif (11%)
Troubles généraux Réaction au site
et anomalies au d'injection3,5
site d'administratio (56%) Fièvre (43%)
n
1 L’abcès dentaire comprend: l’infection dentaire et les douleurs dentaires.
2 L’hyperparathyroïdie secondaire et tertiaire ont été observées après la mise sur le marché, mais pas dans le cadre d’études cliniques.
3 Voir "Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires" .
4 L’éruption cutanée comprend également: éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculo-papuleuse et éruption pustuleuse.
5 La réaction au site d’injection comprend: réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleurs au site d’injection, éruption cutanée au site d’injection, ecchymose au site d’injection, décoloration au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection.
Tableau 5: Effets indésirables chez les patients adultes
Classe de système Très fréquent Fréquent Rare Fréquence inconnue
d’organes
Infections et Infection dentaire
infestations (13%)
Affections endocrini Hyperparathy-roïdie1
ennes
Troubles du métaboli Carence en vitamine Hyperphospha-témie2, Hypercalciurie Hypercal-cémie
sme et de la nutriti D2 (12%) taux accru de
on parathormone dans
le sang
Affections du Céphalées (13%),
système nerveux syndrome des jambes
sans repos2 (12%),
vertiges (10%)
Affections gastro-in Constipation
testinales
Affections de la Urticaire
peau et du tissu
sous-cutané
Affections musculo-s Maux de dos (15%) Spasmes musculaires,
quelettiques et du sténose du canal
tissu conjonctif rachidien2
Troubles généraux Réactions au site
et anomalies au d’injection2,3 (12%)
site d’administratio
n
1 L’ hyperparathyroïdie secondaire et tertiaire ont été observées après la mise sur le marché, mais pas dans le cadre d’études cliniques.
2 Voir "Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires" .
3 La réaction au site d’injection comprend: réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, douleurs au site d’injection, éruption cutanée au site d’injection, ecchymose au site d’injection, décoloration au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection.
Description des effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
Réactions au site d'injection
Patients pédiatriques:
Environ 56% des patients ont présenté une réaction au site d'injection. Les réactions au site d'injection survenaient généralement 1 jour après l'injection du médicament, duraient environ 1 à 3 jours, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
Patients adultes:
La fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection, érythème, éruption cutanée, douleurs, prurit et hématome) était de 12% tant dans le groupe burosumab que dans le groupe placebo. Les réactions au site d’injection sont survenues pour la plupart dans les 24 heures suivant l’injection du médicament, ont duré environ 1 à 3 jours, n’ont nécessité aucun traitement et ont disparu dans presque tous les cas.
Hypersensibilité
Patients pédiatriques:
Au cours de la période d’observation totale de 214 semaines, des réactions d’hypersensibilité (telles qu’une éruption cutanée au site d’injection, une éruption cutanée, de l’urticaire, un gonflement du visage, une dermatite) ont été signalées chez 39% des patients. Toutes les réactions d'hypersensibilité rapportées présentaient un degré de gravité bénin à modéré, ne nécessitaient aucun traitement spécifique et ne survenaient en général plus dans la suite du traitement.
Patients adultes:
La fréquence des réactions d’hypersensibilité potentielles était comparable dans le groupe traité par le burosumab et dans celui traité par le placebo (6%). Toutes ces réactions étaient de gravité légère à modérée.
Taux de vitamine D réduit
Après le début du traitement par le burosumab, une diminution des taux sériques de 25(OH)D (vitamine D inactive) a été observée chez environ 8% des patients pédiatriques et chez environ 12% des patients adultes, probablement en raison d’une conversion accrue en vitamine D active. Les taux plasmatiques ont pu être ramenés à la normale dans tous les cas grâce à une supplémentation en vitamine D inactive.
Hyperphosphatémie
Patients adultes:
Au cours de la phase en double aveugle de l'étude UX023-CL303, 7% des patients du groupe recevant le burosumab ont développé une hyperphosphatémie répondant aux critères de diminution de la dose spécifiés dans le protocole (soit une mesure de phosphatémie supérieure à 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl], soit deux mesures distinctes de phosphatémie supérieures à 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [limite supérieure de l'intervalle de référence]). L'hyperphosphatémie a été traitée en réduisant la dose de 50 %. Chez un patient, une deuxième diminution de la dose a été nécessaire en raison de son hyperphosphatémie persistante.
Syndrome des jambes sans repos
Patients adultes:
Environ 12% des patients traités par burosumab et 8% des patients traités par placebo ont rapporté l'aggravation d'un syndrome des jambes sans repos préexistant ou la nouvelle apparition d'un syndrome des jambes sans repos.
Sténose du canal rachidien
Patients adultes:
La sténose du canal rachidien représente une complication chez les adultes atteints d'HLX. Des cas de compressions médullaires ont également été rapportés. Dans les études de phase II/III menées chez l’adulte, 6 patients sur 176 au total ont dû subir une intervention chirurgicale au niveau de la colonne vertébrale. Dans la plupart des cas, une progression d'une sténose du canal rachidien préexistante semblait être impliquée. On ne sait pas si le traitement par le burosumab peut exacerber une sténose du canal rachidien ou une compression médullaire.
Immunogénicité
Patients pédiatriques:
À la fin de la période d’étude, qui a duré au total 4 ans, des anticorps dirigés contre le médicament (ADA, anticorps anti-médicament) ont été détectés chez 10% des patients traités par le burosumab. Aucun lien avec une augmentation des effets indésirables ou une perte d’efficacité n’a été observé. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 3% des patients.
Patients adultes:
Jusqu’à la fin de l’étude, qui a duré 4 ans au total, l’incidence des anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre le burosumab s’élevait à 15% chez l’ensemble des patients traités par le burosumab. La détection d’anticorps n’était associée ni à une diminution de l’efficacité, ni à une accumulation des effets indésirables, ni à des modifications du profil pharmacocinétique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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