Pharmacocinétique

Absorption
Plus de 95 % du patisiran présent dans la circulation est associé aux nanoparticules lipidiques. Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 24 semaines de traitement. La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l’aire sous la courbe (ASC) en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du patisiran étaient respectivement de 7,15 ± 2,14 µg/mL, 0,021 ± 0,044 µg/mL et 184 ± 159 µg h/mL. L’accumulation de l’ASC était 3,2 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.
La Cmax, la Cmin et l’ASC en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du DLin-MC3-DMA étaient respectivement de 40,2 ± 11,5 µg/mL, 1,75 ± 0,698 µg/mL et 1403± 150 µg·h/mL. L’accumulation de l’ASC était 1,76 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.
La Cmax, la Cmin et l’ASC en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre du PEG2000-C-DMG étaient respectivement de 4,22 ± 1,22 µg/mL, 0,0236 ± 0,0093 µg/mL et 145± 64,7 µg·h/mL. Aucune accumulation de l’ASC n’a été observée à l’état d’équilibre par rapport à la première dose.
 
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques d’Onpattro est faible, avec ≤ 2,1 % de liaison observée in vitro avec l’albumine sérique humaine et la α1-glycoprotéine acide. Au schéma posologique de
300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vee) ± ET du patisiran, du DLin-MC3-DMA et du PEG2000-C-DMG était respectivement de 0,26 ± 0,20 L/kg, 0,47 ± 0,24 L/kg et 0,13 ± 0,05 L/kg.
 
Métabolisme
Le patisiran est métabolisé par les nucléases en nucléotides de différentes longueurs. Le
DLin-MC3-DMA est principalement métabolisé en acide 4-diméthyl-aminobutyrique (DMBA) par hydrolyse. Il y a peu ou pas de métabolisme du PEG2000-C-DMG.
 
Élimination
Au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, la clairance plasmatique moyenne à l’état d’équilibre (CLee) ± ET du patisiran était de 3,0 ± 2,5 mL/h/kg. La demi-vie moyenne d’élimination terminale (t1/2β) ± ET du patisiran était de 3,2 ± 1,8 jours. Moins de 1 % du patisiran issu de la dose administrée a été retrouvé sous forme inchangée dans l’urine.
La CLee moyenne ± ET estimée du DLin-MC3-DMA était de 2,1 ± 0,8 mL/h/kg. Environ 5,5 % du DLin-MC3-DMA ont été retrouvés dans l’urine, après 96 heures, sous la forme de son métabolite (DMBA).
La CLee moyenne ± ET estimée du PEG2000-C-DMG était de 2,1 ± 0,6 mL/h/kg. Chez le rat et le singe, le PEG2000-C-DMG est éliminé dans la bile sous forme inchangée. L’excrétion du PEG2000-C-DMG n’a pas été mesurée chez l’homme.
 
Linéarité/non-linéarité
L’exposition au patisiran et aux composants lipidiques (DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG) a augmenté proportionnellement avec l’augmentation de la dose dans l’intervalle de doses évalué lors des études cliniques (10 à 500 microgrammes par kg). Le patisiran et les composants lipidiques présentent une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps pour une administration chronique au schéma posologique de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.
 
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
L’augmentation de la dose de patisiran a entraîné une réduction plus importante du taux de TTR, les réductions maximales atteignant un plateau pour un niveau d’exposition au patisiran obtenu avec 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.
 
Interactions
Les composants d’Onpattro ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes ou des transporteurs du cytochrome P450, sauf pour le CYP2B6 (voir "Interactions" ). Le patisiran n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450.
 
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe et origine ethnique
Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques, à l’état d’équilibre, ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique (non-Caucasiens comparativement aux Caucasiens).
 
Poids
Aucune donnée n’est disponible pour les patients pesant ≥ 110 kg.
 
Troubles de la fonction hépatique
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Onpattro n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
 
Transplantation hépatique
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints d’amylose hATTR ayant reçu une transplantation hépatique, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre et la réduction du taux de TTR étaient comparables à ceux observés chez les patients n’ayant pas reçu de transplantation hépatique.
 
Troubles de la fonction rénale
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Onpattro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.
 
Patients âgés
Dans l’étude contrôlée versus placebo, 62 patients (41,9 %) traités par Onpattro étaient âgés de ≥ 65 ans et 9 patients (6,1 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Il n’y avait pas de différences significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques, à l’état d’équilibre, ou de la réduction du taux de TTR, entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus.