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Information professionnelle sur Dienogest-Mepha comprimés:Mepha Pharma AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Diénogest.
Excipients
Lactose monohydraté 60.93 mg, Amidon de maïs, Povidone K-30, stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'endométriose.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Un comprimé doit être pris tous les jours, à peu près au même moment de la journée, avec un peu de liquide. La prise peut se faire au cours ou en dehors des repas.
La prise des comprimés peut commencer un jour quelconque du cycle menstruel. Les comprimés doivent être pris en continu, indépendamment des saignements vaginaux. Les comprimés de la plaquette suivante doivent être pris immédiatement après la fin d'une plaquette, sans faire de pause.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur une durée de traitement supérieure à 15 mois.
Conduite à tenir en cas d'oubli de comprimés:
L'efficacité de Dienogest-Mepha peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés. En cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. La prise des comprimés suivants se fait à l'heure habituelle.
Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux:
En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, tels que vomissements ou diarrhée, l'absorption du principe actif peut être incomplète. En cas de vomissements ou de diarrhée sévère dans les 3 à 4 heures suivant la prise du comprimé, la patiente doit donc prendre dès que possible un autre comprimé.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Dienogest-Mepha n'est pas indiqué chez l'enfant avant la ménarche.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les adolescentes pubères. Toutefois, en raison du risque de réduction de la densité minérale osseuse (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Propriétés/Effets»), le traitement par Dienogest-Mepha dans ce groupe d'âge, et notamment chez les filles <16 ans, ne doit être instauré que par un spécialiste et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel.
Patients âgés
Dienogest-Mepha n'est pas indiqué chez les femmes postménopausées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale: Dienogest-Mepha n'a pas été étudié chez les patientes insuffisantes rénales. Son utilisation devra donc être prudente chez de telles patientes.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Insuffisance hépatique: Dienogest-Mepha est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère. Le diénogest n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Contre-indications

·Présence ou suspicion de tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles
·Présence ou antécédents de maladie hépatique sévère, tant que les paramètres hépatiques ne se sont pas normalisés
·Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes)
·Présence de maladies thromboemboliques veineuses
·Présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. cardiopathies ischémiques, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)
·Diabète sucré avec altérations vasculaires
·Saignements vaginaux non diagnostiqués
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients

Mises en garde et précautions

Avant une première prise ou une nouvelle prise de Dienogest-Mepha, il faut réaliser une anamnèse soigneuse (incluant une anamnèse familiale) et un examen gynécologique, en tenant compte des contre-indications et des mises en garde/précautions. Ces examens doivent être répétés régulièrement au cours de la prise de Dienogest-Mepha. La fréquence et le type des examens doivent être choisis individuellement en fonction de la patiente et ces examens doivent généralement comporter la mesure de la pression artérielle, l'examen des seins, du ventre et des organes pelviens et une cytologie cervicale.
Avant d'instaurer un traitement par le diénogest, il faut s'assurer de la présence d'une endométriose par des méthodes diagnostiques appropriées. Des symptômes cliniques non spécifiques tels que des douleurs pelviennes (liées au cycle) ne justifient pas à eux seuls l'instauration d'un traitement médicamenteux.
Il faut exclure une grossesse avant de commencer un traitement par le diénogest. Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant l'instauration du traitement. Si une contraception est souhaitée, des méthodes non hormonales (méthodes de barrières telles que préservatifs, mais non la méthode du calendrier selon Ogino-Knaus ou la méthode des températures) doivent être choisies.
Dienogest-Mepha faisant partie des préparations progestatives pures, les mises en garde et précautions mentionnées ci-dessous s'appliquent aussi à Dienogest-Mepha, même si tous les symptômes n'ont pas été observés dans les études cliniques.
En cas de présence ou d'aggravation d'une des maladies ou d'un des facteurs de risque ci-dessous mentionnés, une évaluation du rapport bénéfice/risque individuel doit être effectuée avant de commencer ou de poursuivre la prise de Dienogest-Mepha.
Densité minérale osseuse
Un traitement progestatif seul peut être associé à une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Une telle perte de DMO est particulièrement préoccupante pendant l'adolescence et à l'âge adulte jeune, car il s'agit d'une période décisive pour la croissance osseuse.
Une étude réalisée chez des adolescentes (12-18 ans) a montré une diminution statistiquement significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire, de 1,2% par rapport à la valeur initiale, pendant une durée de traitement de 12 mois (voir «Propriétés/Effets»). Il n'existe pas de données portant sur une plus longue durée de traitement. Il convient cependant de s'attendre à ce que la réduction de la DMO augmente avec la durée du traitement. En revanche, on ignore si l'utilisation de Dienogest-Mepha avant la fin de la maturation squelettique entraîne également une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures. Dans la majorité des cas, la perte de DMO semble être réversible à l'arrêt du traitement.
L'utilisation de Dienogest-Mepha chez des adolescentes et des jeunes adultes avant la fin de la maturation squelettique (c.-à-d. jusqu'à l'âge de 25 ans révolus) nécessite donc une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Dans ce groupe d'âge, le traitement ne doit être instauré que par un spécialiste, une fois le diagnostic établi avec certitude. Il convient de tenir compte des éventuels facteurs de risque tels qu'un tabagisme, une consommation excessive d'alcool, un IMC faible, des affections métaboliques osseuses, des antécédents de fractures après traumatisme minime, des antécédents familiaux positifs d'ostéoporose et une prise concomitante d'autres médicaments également susceptibles de provoquer une réduction de la DMO (tels qu'anticonvulsivants ou corticostéroïdes). Chez les patientes présentant de tels facteurs de risque, l'utilisation de Dienogest-Mepha est déconseillée avant la fin de la maturation squelettique. Chez les adolescentes âgées de <14 ans, les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le risque de réduction cliniquement significative de la DMO.
Chez les patientes adultes présentant un risque élevé d'ostéoporose, Dienogest-Mepha ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel, car le diénogest entraîne une baisse modérée du taux d'œstrogènes endogènes. Les données disponibles à ce jour ne portant que sur une durée maximale de traitement de 15 mois, une réduction de la DMO ne peut pas être exclue au cours d'un traitement à long terme.
Veiller à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.
Affections tumorales
Le risque de diagnostiquer un cancer du sein chez les utilisatrices de préparations progestatives pures est du même ordre de grandeur que celui associé aux contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Cependant, il faut tenir compte du fait que les données relatives aux préparations progestatives pures reposent sur des populations d'utilisatrices beaucoup plus petites et ont donc moins de force probante que les données relatives aux CHC. La situation des données relatives aux CHC est la suivante:
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein est légèrement augmenté chez les femmes utilisant actuellement des CHC. Cette augmentation du risque diminue de manière continue après l'arrêt des CHC et n'est plus détectable au bout de 10 ans. Les cancers du sein étant rares chez la femme de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes prenant ou ayant pris récemment un CHC, est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur un éventuel lien de causalité. L'augmentation du risque observée peut aussi bien être due à un dépistage plus précoce chez les utilisatrices de CHC qu'aux effets biologiques des CHC ou aux deux facteurs. Les cancers du sein sont, au moment où le diagnostic est posé, tendanciellement moins évolués sur le plan clinique chez les femmes ayant pris à un moment quelconque un CHC que chez les femmes n'en ayant jamais pris.
Dans de rares cas, on a observé chez les utilisatrices de principes actifs hormonaux tels que le diénogest, des tumeurs hépatiques bénignes et encore plus rarement malignes. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont été à l'origine d'hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes en faveur d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faut inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
Facteurs de risque et complications vasculaires
Les études épidémiologiques ont montré un faible rapport entre l'utilisation de préparations progestatives pures et une augmentation du risque d'infarctus du myocarde ou de thromboembolies cérébrales. Le risque d'événements cardio-vasculaires et cérébraux augmente avec l'âge et est par ailleurs élevé chez les fumeuses et les patientes atteintes d'hypertension artérielle. Chez les femmes hypertendues, le risque d'accident vasculaire cérébral est légèrement augmenté lors de la prise de préparations progestatives pures.
Certaines études ont montré une légère augmentation, quoique statistiquement non significative, du risque de thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) lors de l'utilisation de préparations progestatives pures. Les facteurs de risque généraux des thromboembolies veineuses (TEV) sont des antécédents personnels et familiaux positifs (survenue d'événements thromboemboliques veineux dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune), l'âge, un surpoids, une immobilisation prolongée, des interventions chirurgicales majeures ou des traumatismes importants. Dienogest-Mepha doit être arrêté en cas d'immobilisation prolongée (au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale planifiée) et ne peut être repris que 2 semaines après la récupération complète de la mobilité.
Il faut tenir compte du risque accru de survenue d'événements thromboemboliques dans les suites de couches.
La prise doit être immédiatement arrêtée en cas de suspicion d'événements thromboemboliques artériels ou veineux, ou en cas de survenue de symptômes correspondants.
Modifications du schéma menstruel
Chez la plupart des femmes, le traitement par Dienogest-Mepha modifie le schéma menstruel (voir «Effets indésirables»).
Les saignements peuvent être plus importants au cours de l'utilisation de Dienogest-Mepha, en particulier en présence de léiomyomes utérins et d'adénomyose utérine. Des saignements abondants ou persistants peuvent être à l'origine d'une anémie. Dans de tels cas, il faut envisager l'arrêt de Dienogest-Mepha.
Autres précautions
Les femmes souffrant de dépression doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et la prise doit être interrompue si la dépression devient plus sévère au cours du traitement.
De manière générale, le diénogest ne semble pas avoir d'influence sur la pression artérielle chez les femmes normotendues. Dienogest-Mepha doit cependant être arrêté en cas de survenue d'une hypertension cliniquement significative et persistante et un traitement antihypertenseur doit le cas échéant être instauré. Dienogest-Mepha pourra éventuellement être repris si les chiffres de la pression artérielle se normalisent sous le traitement antihypertenseur.
La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit lié à une cholestase, survenus lors d'une grossesse antérieure ou d'une utilisation antérieure d'hormones sexuelles stéroïdiennes, impose également l'arrêt de Dienogest-Mepha.
Dienogest-Mepha pourrait avoir une faible influence sur la résistance périphérique à l'insuline ou sur la tolérance au glucose. Les diabétiques et les femmes ayant eu un diabète gestationnel doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant l'utilisation de Dienogest-Mepha.
Un chloasma peut occasionnellement survenir, surtout chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gestationnel. Les femmes y étant prédisposées ne doivent donc pas s'exposer directement au soleil ou à la lumière ultraviolette pendant la prise de Dienogest-Mepha.
Des follicules ovariens persistants (appelés aussi fréquemment kystes ovariens fonctionnels) peuvent survenir pendant l'utilisation de Dienogest-Mepha. La majeure partie de ces follicules reste asymptomatique, mais certains peuvent aussi s'accompagner de douleurs pelviennes.
Le taux de grossesses ectopiques est plus élevé chez les utilisatrices de préparations progestatives pures à visée contraceptive que chez les utilisatrices de CHC. Dienogest-Mepha ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les femmes présentant des antécédents de grossesse extra-utérine ou une altération de la fonction tubaire.
L'action contraceptive de Dienogest-Mepha n'a pas été étudiée.
Dienogest-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin d'identifier des interactions potentielles, l'information professionnelle des médicaments administrés concomitamment devrait également être consultée.
Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique du diénogest
Le diénogest est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP3A4) dans la muqueuse intestinale et le foie. Les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent donc influencer le métabolisme du diénogest.
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles par induction enzymatique peut diminuer l'action thérapeutique de Dienogest-Mepha et entraîner des effets indésirables, tels que des modifications du schéma des saignements utérins.
Ceci est p.ex. valable pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà être observée au bout de quelques jours et pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale n'est généralement atteinte qu'au bout de 2 à 3 semaines.
L'effet de la rifampicine (inducteur du CYP3A4) a été étudié chez des femmes postménopausées saines. L'administration simultanée de rifampicine pendant 5 jours et de comprimés de valérate d'estradiol/diénogest a entraîné une diminution significative des concentrations de diénogest et d'estradiol à l'état d'équilibre. L'exposition systémique du diénogest à l'état d'équilibre (AUC (0-24 h)) a été diminuée de 83% et celle de l'estradiol de 44%. L'induction enzymatique devrait être plus forte en cas de traitement par la rifampicine plus prolongé.
On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et différents inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent entraîner une diminution ou une augmentation des concentrations plasmatiques des progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement pertinentes dans certains cas.
Les inhibiteurs de la protéase en particulier, tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs associations), sont connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4, mais ils peuvent cependant présenter des propriétés inductrices enzymatiques en cas d'utilisation concomitante d'hormones stéroïdiennes et, par conséquent, réduire les taux plasmatiques des progestatifs.
Inhibiteurs enzymatiques
Une diminution de la clairance des hormones sexuelles par inhibition enzymatique peut augmenter l'action de Dienogest-Mepha et entraîner ainsi plus fréquemment des effets indésirables.
Ceci est particulièrement valable pour les puissants et modérés inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antimycosiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil ou le jus de pamplemousse.
Une étude ayant évalué l'effet d'inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) sur l'association valérate d'estradiol/diénogest a montré une augmentation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du diénogest. L'administration simultanée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant, a entraîné une augmentation de l'AUC (0-24 h) du diénogest de 2,86 fois. Lors de l'administration concomitante avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré, l'AUC (0-24 h) du diénogest a été augmentée de 1,62 fois.
Influence de Dienogest-Mepha sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les études d'inhibition in vitro ont révélé qu'une interaction cliniquement significative entre diénogest et le métabolisme par les enzymes du cytochrome P450 d'autres principes actifs est improbable.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose à ce jour que d'une expérience très limitée concernant l'emploi du diénogest chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Dienogest-Mepha ne doit pas être administré aux femmes enceintes, car le traitement d'une endométriose n'est pas nécessaire pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le diénogest passe dans le lait maternel chez la femme. Les données animales disponibles ont montré que le diénogest passe dans le lait.
L'utilisation pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés chez les utilisatrices de médicaments contenant du diénogest.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à l'utilisation de Dienogest-Mepha sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (cf. cette rubrique).
La sécurité du diénogest a été examinée dans des études cliniques de phase II et III menées sur un total de 332 patientes. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation du diénogest étaient des céphalées (9%), des symptômes mammaires (5,4%), un état dépressif (5,1%) et une acné (5,1%).
Les effets indésirables sont plus fréquents pendant le premier mois du traitement par le diénogest et diminuent avec la poursuite du traitement. Des troubles hémorragiques tels que spotting, saignements irréguliers et absence de saignements peuvent apparaître.
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et leur fréquence observée dans les études cliniques et/ou pendant la surveillance de l'utilisation de diénogest après sa mise sur le marché.
Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:
Fréquents: ≥1%–<10%
Occasionnels: ≥0,1%–<1%
Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels: anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Occasionnels: perte de poids, augmentation de l'appétit.
Troubles psychiatriques
Fréquents: nervosité, variations de l'humeur, état dépressif, perte de libido, trouble de l'attention.
Occasionnels: anxiété, dépression.
Troubles du système nerveux
Fréquents: céphalées, migraine, troubles du sommeil.
Occasionnels: déséquilibre du système nerveux autonome.
Troubles oculaires
Occasionnels: yeux secs.
Troubles de l'oreille
Occasionnels: acouphènes.
Troubles cardio-vasculaires
Occasionnels: hypotension, troubles circulatoires non spécifiques, palpitations.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnels: dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, douleurs abdominales, ballonnements, vomissements.
Occasionnels: diarrhée, constipation, gastroentérite, gingivite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: acné, alopécie.
Occasionnels: sécheresse cutanée, hyperhidrose, prurit, hirsutisme, onychoclasie, dermatite, troubles de la croissance des cheveux, photosensibilité, trouble de la pigmentation.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents: dorsalgies.
Occasionnels: douleurs osseuses, crampes musculaires, douleurs dans les extrémités, sensation de lourdeur dans les extrémités.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: infections urinaires.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquents: symptômes mammaires, kystes ovariens, bouffées de chaleur, saignements utérins et vaginaux, y compris spotting.
Occasionnels: candidose vaginale, sécheresse vulvo-vaginale, leucorrhée, douleurs pelviennes, vulvo-vaginite atrophique, augmentation de volume des seins, maladie fibrokystique du sein, induration du sein.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquents: asthénie, irritabilité.
Occasionnels: œdème.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des études sur la toxicité aigüe indiquent qu'un risque toxique aigu est improbable, même en cas de prise accidentelle de doses très supérieures à la dose thérapeutique. Des troubles hémorragiques sont cependant vraisemblables. Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement doit, le cas échéant, être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03DB08
Mécanisme d'action
Le diénogest est un dérivé de la nor-testostérone possédant un effet antiandrogène. L'affinité du diénogest pour les récepteurs de la progestérone de l'utérus humain correspond à 10% de l'affinité relative de la progestérone. Malgré cette faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif. Le diénogest est dénué in vivo d'effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif.
Le diénogest agit dans l'endométriose en inhibant l'effet trophique de l'estradiol sur l'endomètre non seulement eutopique mais aussi ectopique. En cas d'administration continue, le diénogest provoque un climat endocrinien hypoestrogénique et hyperprogestatif qui induit une décidualisation du tissu endométrial, suivie d'une atrophie des foyers d'endométriose.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Données d'efficacité
Dans une étude réalisée chez n=198 (diénogest = 102, placebo = 96) patientes, une réduction cliniquement significative de la douleur par rapport à la valeur initiale a été constatée avec le diénogest lors d'un traitement de 3 mois. L'enregistrement des douleurs pelviennes provoquées par l'endométriose (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) s'est fait sur une échelle visuelle analogique. Dans cette étude, le diénogest s'est avéré significativement supérieur au placebo (différence entre les traitements de 12,3 mm, IC à 95% 6,4-18,1 mm). La proportion de patientes ayant présenté une réduction de la douleur d'au moins 50% a été de 37,3% avec le diénogest et de 19,8% avec le placebo (p=0,005).
Les données d'une prolongation ouverte de l'étude contrôlée contre placebo sur une durée de traitement atteignant jusqu'à 15 mois au total (n=168) indiquent que l'efficacité du diénogest peut être maintenue sur une telle période.
Les données d'une étude de 6 mois chez n=252 patients, dans laquelle l'efficacité du diénogest sur les EAPP a été comparée avec celle d'un analogue de la GnRH, étayent les résultats de l'étude pivot.
Trois autres études menées chez au total 252 patientes ayant reçu 2 mg de diénogest par jour, ont montré une réduction des lésions endométriales à la laparoscopie après un traitement de 6 mois.
Adolescentes
L'efficacité du diénogest dans le traitement des douleurs pelviennes liées à une endométriose a également été montrée chez les adolescentes pubères.
Données de sécurité
Les concentrations d'œstrogènes endogènes ne sont que modérément supprimées pendant le traitement par le diénogest.
La densité minérale osseuse (DMO) moyenne avant et après 6 mois de traitement par le diénogest a été mesurée chez 21 patientes adultes. Dans ce groupe d'âge, aucun signe indiquant une réduction cliniquement significative de la DMO n'a été observé.
Dans une étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez 103 patientes adolescentes atteintes d'endométriose, l'influence du diénogest sur la DMO a été étudiée sur une durée de traitement de 12 mois. Cette étude a inclus 52 adolescentes âgées de 16 à <18 ans, 42 filles âgées de 14 à <16 ans et 9 filles âgées de <14 ans. La DMO moyenne de ces adolescentes était de 22,5 kg/m² et environ 13% étaient des fumeuses avec une consommation moyenne de 6,3 cigarettes par jour.
Une réduction significative de la DMO au niveau de la colonne lombaire (L2-L4) de 1,2% (intervalle de confiance à 95% -1,70; -0,78) par rapport à la valeur initiale avant le traitement a été observée. La réduction a été de 1,5% (IC à 95% -2,16; -0,84) dans le groupe d'âge des 16-<18 ans et de 1,3% (IC à 95% -1,92; -0,60) dans le groupe d'âge des 14-<16 ans. La proportion de patientes présentant un Z-score <-0,5 est passée de 32% (valeur initiale) à 42% à la fin du traitement. Ces résultats indiquent que le diénogest peut avoir un effet antagoniste sur l'augmentation physiologique de la DMO pendant cette période de développement.
Les résultats ne sont pas interprétables pour les adolescentes âgées de <14 ans en raison du faible nombre de cas et de l'absence de bras témoin non traité.
Chez une partie des patientes, la DMO a été de nouveau mesurée 6 mois après l'arrêt du traitement. À cette date, la DMO a présenté une nouvelle augmentation et s'est rapprochée de la valeur initiale mesurée avant le traitement.
On ignore si l'utilisation du diénogest avant la fin de la maturation squelettique et pendant une période prolongée entraîne une réduction de la masse osseuse maximale ou une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques ultérieures.
Aucune donnée à long terme sur la densité osseuse (DMO) et le taux de fractures n'est disponible.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, l'absorption du diénogest est rapide et presque complète. Des concentrations sériques maximales de 47 ng/ml sont atteintes env. 1,5 heures après la prise unique d'un comprimé de diénogest. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose sur une plage de 1 à 8 mg.
Distribution
90% du diénogest sont liés de manière non spécifique à l'albumine sérique. 10% de la concentration sérique totale sont sous forme de stéroïde libre. Le diénogest ne se lie pas la sex hormone binding globuline (SHBG) ni à la corticosteroid binding globulin (CBG). Le volume de distribution apparent (VD/F) du diénogest est de 40 l.
Métabolisme
Le diénogest est presque intégralement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes et des métabolites inactifs sur le plan endocrinologique sont formés. Des études in vitro et in vivo ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du diénogest.
Les métabolites sont éliminés très rapidement si bien que le diénogest inchangé constitue la fraction majeure dans le plasma.
La clearance métabolique (Cl/F) du sérum est de 64 ml/min.
Élimination
L'élimination du diénogest est biphasique. La demi-vie terminale est d'environ 9 à 10 heures. Après administration orale de 0,1 mg/kg, le diénogest est métabolisé, puis éliminé par voies urinaire et fécale selon un rapport de 3:1. La demi-vie des métabolites excrétés par voie rénale est de 14 heures. 86% de la dose administrée par voie orale sont éliminés en l'espace de 6 jours, la majeure partie l'étant par les urines dans les 24 premières heures.
Conditions à l'état d'équilibre
Lors d'une administration quotidienne, l'état d'équilibre est atteint au bout de 4 jours environ. Les concentrations à l'état d'équilibre correspondent environ à 1,24 fois les concentrations après une dose unique. La pharmacocinétique du diénogest après administration répétée de diénogest peut être déduite de la pharmacocinétique après une prise unique. Elle n'est pas influencée par la concentration de SHBG.
Cinétique pour certains groupes de patients
Adolescentes
Dans une analyse pharmacocinétique de population incluant les données d'un total de 99 adolescentes âgées de 12 à 17 ans, l'exposition médiane au diénogest (AUC(0-24 h)) à l'état d'équilibre chez l'adolescente (693 µg·h/l; IC à 95% 666-719 µg·h/l) était comparable à celle mesurée chez l'adulte (616 µg·h/l; IC à 95% 562-670 µg·h/l).
Insuffisance hépatique ou rénale
La pharmacocinétique du diénogest chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Les données précliniques sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité, recueillies dans le cadre des études conventionnelles, ne montrent pas de risque particulier pour l'être humain. Il faut cependant tenir compte du fait que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de tissus et tumeurs hormono-dépendants.
Le diénogest n'est pas tératogène. Les expérimentations animales sur la fertilité, le développement embryo-fœtal et les phases prénatale et postnatale montrent des effets qui sont dus soit à l'action pharmacologique progestative, soit à un métabolite œstrogénique du principe actif qui est spécifique aux rongeurs.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Des rapports sur des CHC ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, dont les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, corticosurrénaliens et rénaux, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) (p.ex. corticosteroid-binding globulin) et de lipides/fractions des lipoprotéines et les paramètres du métabolisme des glucides, de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans les limites de la normale. On ignore si ces modifications surviennent aussi avec les préparations progestatives pures.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67453 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1× 28, 3× 28 et 6× 28 comprimés (B).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2016.
Numéro de version interne: 1.2

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