CompositionPrincipes actifs
Bortézomib.
Excipients
Mannitol.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéPoudre pour solution injectable:
Flacon à 1,0 mg ou 3,5 mg.
Indications/Possibilités d’emploiMyélome multiple
En association avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non traités jusque-là.
En association avec une chimiothérapie standard et une transplantation de cellules souches chez les patients adultes atteints de myélome multiple.
Traitement des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Lymphome à cellules du manteau
En association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment, pour lesquels une transplantation de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.
Traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant/réfractaire de stade III ou IV ayant reçu au moins un traitement antérieur, et chez lesquels une translocation t (11; 14) (q13; q32) ou une surexpression de la cycline D1 a été mise en évidence avant le début du traitement par bortézomib. Ce médicament est destiné uniquement aux patients chez lesquels une transplantation de cellules souches ne peut pas être réalisée.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par le bortézomib ne doit être initié et administré que sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques cytostatiques.
Le bortézomib peut être administré par voie intraveineuse (1 mg/ml) ou sous-cutanée (2,5 mg/ml). Voir "Remarques particulières" pour la préparation de la solution injectable et la manipulation.
Schéma posologique
Le bortézomib est administré lors d'un cycle thérapeutique de trois semaines à raison de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine sur une période de deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11; intervalle minimum de 72 heures entre deux doses) suivi d'une pause thérapeutique de 10 jours. La durée du traitement associé est variable (voir ci-dessous).
Myélome multiple - Patients non traités précédemment, en association avec le melphalan et la prednisone
En plus du bortézomib, le melphalan oral (à raison de 9 mg/m2 de surface corporelle) et la prednisone orale (à raison de 60 mg/m2 de surface corporelle) sont administrés les jours 1–4 d'un cycle sur deux (cycles 1, 3, 5, 7).
Les 8 premiers cycles du bortézomib selon le schéma ci-dessus sont suivis de 10 autres cycles, au cours desquels le bortézomib n'est administré plus qu'une fois par semaine les jours 1 et 8 de chaque cycle. La posologie du melphalan et de la prednisone reste la même qu'au cours des 8 premiers cycles.
Myélome multiple – traitement d'induction avant une transplantation de cellules souches
Le bortézomib est administré en association à une chimiothérapie standard (voir l'information professionnelle correspondante pour les dosages) au cours de 3–4 cycles thérapeutiques (pause thérapeutique de 10–18 jours).
Myélome multiple et lymphome à cellules du manteau - Patients récidivants/réfractaires
Le bortézomib est administré selon le schéma ci-dessus. Les patients montrant une réponse complète devraient recevoir deux cycles supplémentaires du bortézomib. Il est recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par le bortézomib. Les expériences de répétition du traitement sont limitées.
Lymphome à cellules du manteau – Patients non traités précédemment, en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone
Le bortézomib est administré selon le schéma posologique pendant 6 cycles. Deux cycles supplémentaires du bortézomib sont recommandés chez les patients présentant pour la première fois une réponse au cycle 6.
En plus du bortézomib, le rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle), le cyclophosphamide (750 mg/m2 de surface corporelle) et la doxorubicine (50 mg/m2 de surface corporelle) sont administrés en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La prednisone (100 mg/m2 de surface corporelle) est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle.
Ajustement de la posologie en raison d'effets indésirables lors du myélome multiple et du lymphome à cellules du manteau récidivants/réfractaires
Dans les neuropathies périphériques de grade 1 (avec douleurs) ou de grade 2, la posologie doit être réduite à 1,0 mg/m2 ou le schéma de traitement doit être passé à 1,3 mg/m2 une fois par semaine.
En cas de survenue d'une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleurs ou de grade 3, le traitement doit être arrêté jusqu'à disparition des symptômes. Ensuite le traitement doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg/m2 une fois par semaine.
Lors de neuropathies de grade 4 et/ou de neuropathies autonomes sévères, le traitement par le bortézomib doit être interrompu.
Lors de toxicités non hématologiques de grade 3 ou de toxicités hématologiques de grade 4: le traitement doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes. Puis il peut être réinitialisé à une dose réduite (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduit à 0,7 mg/m2). Si les symptômes de toxicité ne disparaissent pas, l'arrêt du traitement par le bortézomib doit être envisagé.
Ajustements de la posologie en raison d'effets indésirables – en association avec le melphalan et la prednisone lors du myélome multiple non traité précédemment
Toxicité hématologique
Avant de débuter un nouveau cycle thérapeutique, le nombre de plaquettes devrait être ≥70 × 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 × 109/l.
En cas d'apparition d'une neutropénie durable de grade 4 ou d'une thrombocytopénie ou thrombocytopénie avec saignements déjà observées au cycle précédent, une réduction de la dose de melphalan de 25% devrait être prise en considération.
En cas de nombre de plaquettes ≤30 × 109/l ou d'ANC ≤0,75 × 109/l le jour de prise du bortézomib (à l'exception du jour 1), la dose du bortézomib ne devrait pas être donnée. Le traitement par le bortézomib peut être repris dès que les valeurs sanguines se sont rétablies.
Si plusieurs doses du bortézomib n'ont pas été données au cours d'un cycle (≥3 doses pendant le traitement deux fois par semaine ou ≥2 doses pendant le traitement hebdomadaire), la dose du bortézomib devrait être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1,0 mg/m2 ou de 1,0 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
Toxicité non hématologique
En cas de toxicité non hématologique de grade ≥3, consulter les instructions sous Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant.
Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, consulter l'information professionnelle de ces produits.
Ajustements de la posologie lors du myélome multiple en association avec le traitement standard et une transplantation de cellules souches
Consulter Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant.
Ajustements de la posologie au cours du traitement de patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité précédemment
Avant le premier jour de chaque cycle (sauf du cycle 1):
le nombre de plaquettes doit être ≥100 × 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥1,5 × 109/l.
le taux d'hémoglobine doit être ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l).
la toxicité non hématologique doit être à nouveau de grade 1 ou être revenue à l'état initial.
Le traitement par le bortézomib doit être arrêté en cas d'apparition d'une toxicité non hématologique de grade 3, à l'exception d'une neuropathie (voir aussi "Mises en garde et précautions" ). Le traitement par le bortézomib doit être arrêté jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au grade 2 ou inférieur. Puis le traitement par le bortézomib peut être repris avec une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
En cas de douleurs neuropathiques et/ou de neuropathie périphérique liées à le bortézomib, le traitement doit être arrêté et/ou ajusté tel que décrit sous "Ajustement de la posologie en raison d'effets indésirables" .
En cas de survenue d'une neutropénie de grade ≥3 accompagnée d'une fièvre, d'une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours ou d'un nombre de plaquettes <10 × 109/l, le traitement par le bortézomib doit être arrêté pendant jusqu'à 2 semaines, jusqu'à ce que le patient présente un ANC ≥0,75 × 109/l et un nombre de plaquettes ≥25 × 109/l. Puis la dose du bortézomib doit être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Si, après l'arrêt du bortézomib, la toxicité ne disparaît pas comme défini ci-dessus, le traitement par le bortézomib doit être arrêté.
Si le nombre de plaquettes est <25 × 109/l ou l'ANC est <0,75 × 109/l le jour de l'administration du bortézomib (sauf au jour 1), la dose du bortézomib ne doit pas être administrée.
Pour les ajustements de la posologie du rituximab, du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de la prednisone, consulter l'information professionnelle correspondante.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients présentant un trouble de la fonction hépatique
Pour les patients présentant un trouble hépatique léger, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ils devraient suivre le dosage recommandé. Pour les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère, le traitement doit être commencé à une dose réduite de 0,7 mg/m2 pendant le premier cycle. Une augmentation de la dose à 1,0 mg/m2 ou une réduction de la dose à 0,5 mg/m2 peut ensuite être envisagée en fonction de la tolérance du patient.
Patients présentant une fonction rénale altérée
On ne dispose que de peu de données chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a pu être établie entre les taux plasmatiques et la clairance de la créatinine chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a pu être établie non plus entre l'inhibition de l'activité du protéasome et la clairance de la créatinine. L'expérience dont on dispose est très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, surtout si la clairance de la créatinine est ≤20 ml/min. Une réduction de la dose doit être envisagée.
Comme une dialyse peut diminuer la concentration du bortézomib, le médicament, pour autant qu'il soit nécessaire à des patients dialysés, devrait être administré après la dialyse.
Patients âgés
Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements de posologie soient nécessaires chez les patients âgés. Une sensibilité accrue ne peut cependant pas être exclue chez certains patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du bortézomib en pédiatrie n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.
Contre-indicationsHypersensibilité connue au bortézomib, au bore ou à l'excipient.
Grossesse/Allaitement.
Mises en garde et précautionsL'administration intrathécale du bortézomib a entraîné des décès. Le bortézomib est exclusivement réservé à une administration intraveineuse et sous-cutanée et ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Les numérations de formule sanguine (NFS) et plaquettaire, ainsi que les paramètres de laboratoire comme sodium, potassium, calcium, créatinine et enzymes hépatiques, doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement par le bortézomib.
Dans le cadre des études cliniques, on a observé à diverses reprises des chutes graves des taux de sodium, potassium et calcium dans le plasma. Les troubles d'électrolytémie doivent être corrigés afin d'être cliniquement convenables.
Neuropathie périphérique (NP)
Le traitement par le bortézomib est très fréquemment associé à une neuropathie périphérique, essentiellement sensorielle. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensorielle ont été rapportés.
Les patients présentant une neuropathie grave préexistante ne doivent être traités par le bortézomib qu'après une analyse rigoureuse des risques-bénéfices encourus (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Il est recommandé que les patients soient attentivement surveillés pour les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur neuropathique ou faiblesse.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée devraient passer un examen neurologique. Pour les modifications de la posologie et du schéma thérapeutique du bortézomib, voir "Posologie/Mode d'emploi" . Une amélioration ou une disparition complète de la neuropathie périphérique a été observée chez 51% des patients atteints de myélome multiple présentant une neuropathie périphérique de grade ≥2 dans l'étude de phase III, ainsi que chez 71% des patients présentant une neuropathie de grade 3 ou 4 dans l'étude de phase II.
Chez les patients recevant le bortézomib en association avec des médicaments connus pour être associés à des neuropathies (p.ex. thalidomide [non autorisé en Suisse], amiodarone, virostatiques, isoniazide, nitrofurantoïne ou statines), une surveillance précoce et régulière des symptômes d'une neuropathie induite par le traitement, incluant des examens neurologiques, doit être envisagée. Une réduction appropriée de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés. En plus de la neuropathie périphérique, une neuropathie autonome peut également contribuer en partie à certains effets indésirables, comme par exemple une hypotension orthostatique et une constipation grave avec iléus. À l'heure actuelle, il n'existe que peu d'indications sur une neuropathie autonome et sa contribution aux effets indésirables.
Crises d'épilepsie
On a signalé de façon occasionnelle l'apparition de crises convulsives sans qu'il existe une anamnèse de convulsions ou d'épilepsie. Une surveillance particulière est nécessaire si l'on traite des patients présentant des risques de crises convulsives.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
La survenue d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est rare. Celui-ci se caractérise par des céphalées, des troubles de la conscience, des troubles visuels pouvant aller jusqu'à la cécité et des convulsions. Ce syndrome s'accompagne souvent d'une hypertension artérielle. Une IRM doit être pratiquée pour élucider le diagnostic. En présence d'un SEPR, le traitement doit être arrêté. Il n'existe aucune donnée sur la reprise de l'administration du bortézomib chez les patients ayant souffert par le passé d'un SEPR.
Hypotension
Le traitement par le bortézomib peut être associé à une hypotension orthostatique/posturale. Dans la plupart des cas, cet effet est de sévérité légère à modérée, et est observé pendant tout le traitement. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des étourdissements, des sensations de torpeur ou des épisodes de syncopes. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer une baisse de la tension artérielle. La prudence est recommandée chez les patients avec syncopes/hypotonie orthostatique dans l'anamnèse, en particulier chez les patients qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. Une adaptation posologique d'une médication anti-hypertensive et une réhydratation devraient être effectuées et la prise de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques devrait être envisagée.
Troubles cardiaques
L'apparition ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée et/ou une diminution nouvelle de la fraction rejetée par le ventriculaire gauche a été observée chez des patients traités par le bortézomib. Dans une étude de phase III (traitement par le bortézomib vs dexaméthasone lors de myélome multiple), une insuffisance cardiaque s'est manifestée chez 7 (2%) des 331 patients atteints de myélome multiple dans le groupe bortézomib et chez 3 (<1%) des 332 patients atteints de myélome multiple dans le groupe dexaméthasone. Une rétention liquidienne pourrait indiquer une insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risques ou des maladies cardiaques préexistantes devraient être surveillés soigneusement.
Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d'allongements des intervalles QT, une relation causale n'a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand le bortézomib est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT.
Troubles rénaux
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Ces patients doivent être surveillés très étroitement.
L'étude M34103-053 (PINNACLE) non randomisée ayant évalué le bortézomib en monothérapie dans le LCM récidivant/réfractaire a montré une augmentation du nombre d'effets indésirables de grade élevé et de la fréquence des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ainsi qu'une augmentation nette (de 10% ou plus) de la fréquence de la thrombocytopénie, de l'anémie, de l'asthénie, des vomissements, de la toux, des neuropathies périphériques, des vertiges, du manque d'appétit et de la déshydratation chez les sujets ayant une clairance de la créatinine ≤60 ml/min par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. De tels patients doivent être étroitement surveillés.
Syndrome de lyse tumorale
Le bortézomib étant une substance cytotoxique et pouvant tuer très vite les plasmocytes malins, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de lyse tumorale sont ceux qui avaient une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.
Patients présentant un trouble hépatique
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est élevée chez les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère. Ces patients devraient suivre un traitement par doses de bortézomib réduites et faire l'objet d'un suivi strict en matière de toxicité (voir les "Instructions spéciales pour le dosage" sous "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ).
De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d'hyperbilirubinémie et d'hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l'arrêt du bortézomib. On ne dispose que d'informations limitées sur la reprise de l'administration du bortézomib chez ces patients.
Troubles pulmonaires
Chez les patients sous traitement par le bortézomib, il y a eu de rares cas de maladies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d'étiologie inconnue, comme par ex. pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrom ou ARDS). Quelques-uns de ces cas ont eu une issue fatale. Une grande partie de ces rapports venait du Japon. En cas de maladies pulmonaires apparaissant nouvellement ou s'aggravant, un examen diagnostique immédiat doit être effectué et les patients devraient être traités en conséquence.
Avant le début du traitement une radiographie du thorax devrait être effectuée. Celle-ci sert à déterminer si d'autres examens diagnostiques devraient être faits. En outre des modifications pulmonaires potentielles peuvent être constatées après le traitement.
Thrombocytopénie/Neutropénie
Le bortézomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie (voir "Effets indésirables" ). Le nombre de plaquettes a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par le bortézomib et est habituellement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle suivant. Le modèle cyclique de baisse et de remontée du nombre de plaquettes a été semblable dans les études sur le myélome multiple et dans celles sur le lymphome à cellules du manteau et aucun indice de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulatives n'a été observé avec les différents schémas thérapeutiques étudiés.
Le nombre de plaquettes doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de plaquettes est <25 × 109/l (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Le bortézomib a provoqué des thrombocytopénies nettement plus fréquentes et/ou plus importantes, susceptibles d'être associées à des hémorragies, lors du traitement de première ligne du lymphome à cellules du manteau que lors du traitement du myélome multiple.
Dans l'étude réalisée dans le myélome multiple avec le bortézomib vs dexaméthasone, le nombre moyen le plus bas de plaquettes s'élevait à environ 40% de la valeur initiale. Le degré de sévérité de la thrombocytopénie montre une certaine dépendance au nombre de plaquettes avant le traitement. L'incidence des événements hémorragiques significatifs (grade ≥3) a été similaire dans les deux bras de l'étude: 4% avec le bortézomib et 5% avec la dexaméthasone.
Une neutropénie passagère, réversible entre les cycles thérapeutiques et sans signe de neutropénie cumulative, a été observée chez les patients atteints de MM ainsi que chez ceux atteints de LCM. Chez les patients atteints de LCM non traités précédemment, le nombre de neutrophiles a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle thérapeutique du bortézomib et est généralement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle thérapeutique suivant.
Le nombre de neutrophiles doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de neutrophiles est <0,75 × 109/l (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
La prudence est recommandée en cas d'administration d'antidiabétiques oraux (voir "Interactions" ).
InteractionsDes études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP) et un substrat du CYP 1A2, 2C9, 2C19 et 3A4.
Comme le CYP2D6 ne joue qu'un rôle limité (7%) dans le métabolisme du bortézomib, on ne s'attend pas à ce que le phénotype des métaboliseurs lents du CYP2D6 influence la disposition totale du bortézomib.
Influence des inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4
Rifampicine
Sur la base des données de 6 patients, une réduction moyenne de l'AUC du bortézomib d'environ 45% a été observée lors de la prise concomitante de rifampicine. L'utilisation concomitante de bortézomib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est donc pas recommandée, puisque son efficacité peut s'en trouver réduite. Exemples d'inducteurs du CYP3A4: rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis.
La prise concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique du bortézomib.
Kétoconazole
Sur la base des données de 12 patients, une augmentation de l'AUC du bortézomib de 35% (CI90% [3,2–77,2]) a été observée lors de la prise concomitante de kétoconazole. Une surveillance très étroite est nécessaire chez les patients qui reçoivent le bortézomib en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole, le ritonavir).
Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'effet de l'oméprazole – puissant inhibiteur du CYP2C19 – sur la pharmacocinétique du bortézomib a été étudié. Sur la base des données de 17 patients, il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib.
La prudence est également conseillée en cas d'association du bortézomib avec des substrats du CYP3A4 ainsi qu'avec les antidiabétiques oraux.
Au cours des études cliniques, une hypoglycémie et une hyperglycémie ont été rapportées chez les diabétiques recevant des antidiabétiques oraux. Une surveillance étroite de la glycémie et un ajustement de la posologie des antidiabétiques sont éventuellement indiqués chez les patients recevant des antidiabétiques oraux et traités par le bortézomib.
Grossesse, allaitementGrossesse
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées au bortézomib n'est disponible.
La fertilité chez l'animal est entravée. Des études chez l'animal n'ont pas été effectuées pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement post-natal (voir "Données précliniques" ). Le bortézomib est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une patiente devient enceinte au cours d'un traitement par le bortézomib, le médecin doit être contacté immédiatement. Il est nécessaire que la patiente soit informée des risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
Il n'a pas été établi si le bortézomib passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter au cours d'un traitement par le bortézomib.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe traitement par le bortézomib peut entraîner de la fatigue, des vertiges, des syncopes, une hypotension orthostatique ou une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu'ils utilisent des machines ou lorsqu'ils conduisent.
Effets indésirablesDans le cadre d'études cliniques, 3625 patients ont été traités par le bortézomib. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient les suivants: nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves occasionnels sont insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement des neuropathies autonomes.
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques ou au cours des expériences post-marketing en rapport avec l'utilisation du bortézomib sont énumérés ci-dessous.
La fréquence est définie comme suit:
très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10), occasionnels (de ≥1/1'000 à <1/100), rares (de ≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquents: zona (y compris diffus et ophtalmique#), pneumonie, infection, herpès, infection fongique.
Occasionnels: infection virale, infection bactérienne, septicémie (y compris choc septique#), bronchopneumopathie, infection à virus de l'herpès, méningoencéphalite herpétique#, bactériémie (incluant staphylocoque), orgelet, grippe, cellulite, infection liée au dispositif, infection cutanée, infection de l'oreille, infection à staphylocoque, infections dentaires et des tissus mous buccaux.
Rares: méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d'Epstein-Barr, herpès génital, amygdalite, mastoïdite, syndrome de fatigue post-virale.
Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive# (de très rares cas d'infections à virus John-Cunningham (infections à virus JC) de causalité inconnue, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par le bortézomib).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: tumeur maligne, carcinome des cellules rénales, formation d'une masse, mycosis fongoïde, tumeur bénigne.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (33%), neutropénie (22%), anémie (18%), leucopénie (12%).
Fréquents: lymphopénie, neutropénie fébrile.
Occasionnels: pancytopénie, coagulopathie, leucocytose, lymphadénopathie.
Rares: coagulation intravasculaire disséminée#, thrombocytose, syndrome d'hyperviscosité, purpura thrombocytopénique, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire.
Très rares: microangiopathie thrombotique#.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: angio-œdème#, réaction d'hypersensibilité.
Rares: choc anaphylactique, réaction médiée par le complexe immun de type III, syndrome d'activation macrophagique.
Affections endocriniennes
Occasionnels: hyperthyroïdie, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique.
Rares: syndrome de Cushing, hypothyroïdisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: baisse de l'appétit (16%).
Fréquents: déséquilibre électrolytique, déshydratation, anomalies enzymatiques, hyperglycémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale, retard staturo-pondéral, hypoglycémie, hyperuricémie, diabète, rétention hydrique, goutte.
Rares: acidose, surcharge hydrique, hypovolémie, trouble métabolique, carence en complexe vitaminique B, carence en vitamine B12, augmentation de l'appétit, intolérance à l'alcool.
Affections psychiatriques
Fréquents: fluctuations de l'humeur, troubles anxieux, troubles du sommeil.
Occasionnels: troubles psychiques, hallucinations, confusion, impatience.
Rares: suicidalité, rêves anormaux, troubles de l'adaptation, délire, troubles psychotiques, baisse de la libido.
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie (y compris périphérique) (22%), neuropathie sensorielle périphérique (16%), dysesthésie (15%), névralgie (12%).
Fréquents: neuropathie motrice périphérique, perte de conscience (y compris syncopes), céphalées, vertiges, troubles du goût, léthargie.
Occasionnels: tremblement, neuropathie périphérique sensori-motrice, dyskinésie, altération de la mémoire, encéphalopathie#, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)#, trouble de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse (incluant ataxie), neurotoxicité, convulsion, névralgie post-herpétique, troubles de l'élocution, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, troubles de l'attention, réflexes anormaux, parosmie, neuropathie autonome#.
Rares: hémorragie intracrânienne, œdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, coma, paralysie cérébrale, paralysie, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, neuropathie motrice, lésion de la racine des nerfs, compression de la moelle épinière, trouble cognitif, parésie, pré-syncope, hyperactivité psychomotrice, déséquilibre du système nerveux autonome, dysfonctionnement moteur, radiculite, troubles du système nerveux, salivation, hypotension.
Très rares: syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante#.
Affections oculaires
Fréquents: gonflement palpébral, vision anormale (incluant vue floue), conjonctivite.
Occasionnels: hémorragie oculaire, infection de la paupière, inflammation oculaire, hyperémie oculaire, diplopie, sécheresse oculaire, irritation oculaire, douleurs oculaires, écoulement oculaire, trouble oculaire (incluant la paupière).
Rares: baisse visuelle (allant jusqu'à la cécité), lésion cornéenne, exophtalmie, rétinite, scotome, dacryoadénite acquise, photophobie, photopsie, neuropathie optique#, chalazion/blépharite#.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertige.
Occasionnels: dysacousie (y compris acouphènes), altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité#), gêne auditive.
Rares: hémorragie de l'oreille, névrite vestibulaire.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: tamponnade cardiaque#, arrêt cardiorespiratoire, fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), insuffisance cardiaque (incluant insuffisance ventriculaire gauche et droite), arythmie, palpitations, angor, péricardite, cardiomyopathie, dysfonction ventriculaire, bradycardie.
Rares: flutter auriculaire, infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), bloc atrio-ventriculaire#, torsade de pointes, angor instable, insuffisance des artères coronaires, insuffisance mitrale, arrêt sinusal, allongement de l'intervalle QT/anomalie de l'onde T à l'électrocardiogramme.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension, hypotension orthostatique, hypertension.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde, thrombophlébite (y compris superficielle), hémorragie, collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), phlébite, bouffée de chaleur, hématome, insuffisance circulatoire périphérique, vascularite, pâleur.
Rares: embolie périphérique, lymphœdème, érythromélalgie, vasodilatation, dyschromie veineuse, insuffisance veineuse.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, épistaxis, infections des voies respiratoires inférieures/supérieures, toux.
Occasionnels: embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire (y compris aigu), bronchopneumopathie chronique obstructive, hypertension pulmonaire#, hypoxémie, congestion du tractus respiratoire, hypoxie, bronchopneumopathie, pleurésie, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante.
Rares: insuffisance respiratoire, pneumothorax, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, atélectasie, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumonie, alcalose respiratoire, tachypnée, fibrose pulmonaire, hypocapnie, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, constriction de la gorge, gorge sèche, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, irritation de la gorge.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: vomissement et nausées (36%), diarrhée (30%), constipation (20%).
Fréquents: hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse), dyspepsie, stomatite, distension abdominale, douleur oropharyngée, gêne abdominale, douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales), affection buccale, flatulence.
Occasionnels: pancréatite (y compris chronique), occlusion gastro-intestinale (y compris iléus), hématémèse, gonflement labial, ulcération orale, entérite, gastrite, inflammation gastro-intestinale, saignement gingival, reflux gastro-œsophagien, œsophagite, dysphagie, colite, colite ischémique#, syndrome du côlon irritable, affections gastro-intestinales, trouble de la motilité gastro-intestinale, trouble de la glande salivaire.
Rares: pancréatite aiguë#, péritonite, œdème de la langue, ascites, chéilite, incontinence fécale, perforations et ulcères gastro-intestinaux, atonie du sphincter anal, fécalome, écoulement rectal, vésicules oropharyngées, douleur labiale, fissure anale, modification du transit intestinal, proctalgie, fèces anormales, malformation gastro-intestinale.
Affections h
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