CompositionPrincipes actifs
Sulfate d'hydroxychloroquine.
Excipients
Noyau du comprimé:
Amidon de maïs et amidon de maïs sec, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, dioxyde de silicium colloïdal, polysorbate 80, talc, stéarate de magnésium.
Enrobage:
Hypromellose 15 cps, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000.
Indications/Possibilités d’emploiPolyarthrite chronique évolutive.
Lupus érythémateux.
Photodermatoses.
Prophylaxie et traitement du paludisme.
Posologie/Mode d’emploiPrendre le Lactab de préférence pendant les repas et en buvant abondamment.
Polyarthrite chronique évolutive
Dose initiale: 1 Lactab 2-3 fois par jour (= 400-600 mg par jour). L'efficacité du traitement ne doit pas être évaluée avant 4 à 12 semaines de prise d'Hydroxychloroquin-Mepha. Après amélioration du tableau clinique (en premier lieu, diminution des douleurs, puis réduction de l'enflure des articulations et plus grande mobilité), ou sitôt que la vitesse de sédimentation aura nettement baissée, la posologie quotidienne pourra être ramenée à 1 ou 2 Lactab, soit 200-400 mg par jour.
Lupus érythémateux
Dose initiale, 1 Lactab 2-3 fois par jour (= 400-600 mg par jour). Si une rémission se produit après quelques semaines, la posologie quotidienne sera alors ramenée à 1 Lactab 1-2 fois par jour, soit 200-400 mg par jour.
Photodermatoses
Hydroxychloroquin-Mepha offre une protection efficace contre les rayons lumineux d'une longueur d'ondes de 3'100-3'500 Å. Même posologie que pour le lupus érythémateux avec, en dose initiale, 400-600 mg par jour, soit 1 Lactab 2-3 fois par jour.
Paludisme
En présence d'un accès palustre dû à des Plasmodium sensibles à Hydroxychloroquin-Mepha, prescrire une dose initiale de 800 mg (4 Lactab), puis 6-8 h plus tard, 400 mg (2 Lactab) et, les deux jours suivants, 400 mg par jour.
Prophylaxie du paludisme
400 mg (2 Lactab) 1 fois par semaine (toujours le même jour!). Débuter le traitement préventif 2 semaines avant l'entrée dans la région impaludée et le poursuivre durant 8 semaines après l'avoir quittée. Ce traitement est adéquat si le Plasmodium est sensible à Hydroxychloroquin-Mepha.
Instructions posologiques particulières
Enfants >6 ans (>35 kg)
On préconise une dose quotidienne de 5-7 mg/kg de poids corporel dans les indications suivantes:
Polyarthrite chronique évolutive.
Lupus érythémateux.
Photodermatoses.
Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 6 ans et/ou ayant un poids corporel en dessous de 35 kg car les Lactab de 200 mg ne sont pas adaptés.
Il est recommandé, en l'absence d'amélioration, d'interrompre le traitement au bout de 6 mois.
Pour combattre un accès de paludisme, il faut prescrire une dose initiale unique de 13 mg/kg (au max. 800 mg). Ensuite, le traitement est poursuivi selon le schéma suivant:
6 h plus tard: 6,5 mg/kg de poids corporel,
24 h plus tard: 6,5 mg/kg de poids corporel,
48 h plus tard: 6,5 mg/kg de poids corporel.
Prophylaxie du paludisme
Prendre 6,5 mg/kg de poids corporel d'Hydroxychloroquin-Mepha 1 fois par semaine, toujours le même jour (au max. 400 mg). Commencer le traitement 2 semaines avant le départ et le poursuivre encore 8 semaines après le retour.
Contre-indicationsHydroxychloroquin-Mepha est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux amino-4-quinoléines, d'anémie hémolytique, de porphyrie et de déficience en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
Hydroxychloroquin-Mepha sera supprimé aux premiers signes d'agranulocytose, d'anémie aplastique, de trombocytopénie ou de leucopénie (à moins que ces anomalies ne soient liées au paludisme).
Hydroxychloroquin-Mepha ne doit pas être administré à des patients présentant une rétinopathie préexistante, un champ visuel réduit ou souffrant d'une Myastenia gravis.
L'administration d'Hydroxychloroquin-Mepha est également contre-indiquée en cas de psoriasis.
Hydroxychloroquin-Mepha ne doit pas être administré aux nourrissons et aux enfants en dessous de 6 ans (les Lactab de 200 mg ne sont pas adaptés à un poids inférieur à 35 kg).
Mises en garde et précautionsToxicité cardiaque chronique:
Des cas de cardiomyopathie conduisant à une en défaillance cardiaque, parfois fatale, ont été rapportés chez les patients traités avec hydroxychloroquine. Il est conseillé de faire le contrôle clinique des signes et des symptômes de la cardiomyopathie et l'hydroxychloroquine devrait être arrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique devrait être considérée si des troubles de la conduction (bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire) ainsi qu'une hypertrophie biventriculaire sont diagnostiqués.
Il est recommandé, dans les cures prolongées, de contrôler périodiquement la formule sanguine et d'arrêter l'administration d'hydroxychloroquine s'il apparaît des anomalies.
Prolongation de l'intervalle QT:
L'hydroxychloroquine peut prolonger l'intervalle QT chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques.
L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une prolongation de l'intervalle QT congénitale ou acquise et/ou des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT tels que:
·maladie cardiaque, p.ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
·troubles du rythme, p.ex. bradycardie (<50 bpm)
·des antécédents de dysrythmie ventriculaire
·hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées
·administration concomitante d'agents prolongeant l'intervalle QT, tel que l'halofantrine, car cela peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires. Aussi, il peut y avoir un risque accru de développer une arythmie ventriculaire si l'hydroxychloroquine est utilisée en même temps que d'autres molécules arythmogène, comme l'amiodarone ou la moxifloxacine.
Les autres interactions médicamenteuses sont répertoriées dans la rubrique «Interactions».
L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT peut augmenter avec l'augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Rétinopathie:
Il faut absolument procéder, avant le début du traitement par Hydroxychloroquin-Mepha et ensuite tous les 3 à 6 mois, à un contrôle ophtalmologique soigneux des 2 yeux (acuité visuelle, champ visuel central et vision des couleurs) et fond d'œil.
La toxicité rétinienne est fortement dose-dépendante. Le risque d'atteinte de la rétine est faible avec des doses journalières allant jusqu'à 6,5 mg/kg de poids corporel. Dès que l'on dépasse la dose journalière recommandée, la toxicité rétinienne est augmentée de manière importante.
Cet examen doit être répété plus fréquemment et adapté au patient dans les circonstances suivantes:
1.dose quotidienne dépassant 6,5 mg/kg de poids idéal (masse maigre): ne pas se référer au poids corporel global qui pourrait conduire à un surdosage chez l'obèse
2.insuffisance rénale
3.dose cumulative supérieure à 200 g
4.patient âgé
5.acuité visuelle diminuée
S'il apparaît une anomalie oculaire (acuité visuelle, vision des couleurs etc.), le traitement doit immédiatement être interrompu et le patient régulièrement suivi afin de détecter une éventuelle aggravation de l'anomalie. Les atteintes rétiniennes (et les problèmes visuels) peuvent continuer même après l'arrêt du traitement (cf. «Effets indésirables»).
L'utilisation concomitante de l'hydroxychloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, devrait être évitée.
Hypoglycémie:
Il a été démontré que l'hydroxychloroquine provoque des hypoglycémies sévères y compris des pertes de conscience pouvant mettre la vie des patients en danger recevant ou non des traitements antidiabétiques. Les patients traités avec hydroxychloroquine doivent être avertis du risque d'hypoglycémies ainsi que des signes et symptômes cliniques associés. Les patients se présentant avec des symptômes cliniques suggérant une hypoglycémie durant leur traitement par Hydroxychloroquin-Mepha doivent faire contrôler leur glycémie et leur traitement si nécessaire.
Chez les patients avec un traitement à long terme:
Les patients ayant un traitement prolongé devraient régulièrement faire une analyse de la formule sanguine. L'hydroxychloroquine devrait être interrompue si l'analyse présente des anomalies (voir «Effets indésirables»).
En cas de traitement prolongé, il est recommandé, de contrôler régulièrement la fonction musculaire ainsi que les réflexes tendineux. En cas de signes de faiblesse musculaire, le traitement doit être arrêté.
Risque cancérogène potentiel:
Les données expérimentales ont montré un risque potentiel d'induire des mutations génétiques. Les données précliniques sur la cancérogénicité ne sont disponibles que pour une espèce pour la chloroquine (molécule apparentée à l'hydroxychloroquine) et cette étude était négative (voir «Données précliniques»). Chez l'homme, il n'existe pas de données suffisantes pour exclure un risque accru de cancer chez les patients recevant un traitement à long terme.
Des troubles extrapyramidaux peuvent se manifester lors d'un traitement par Hydroxychloroquin-Mepha (voir «Effets indésirables»).
Dans certains cas très rares, des comportements suicidaires ont été rapportés chez les patients traités par hydroxychloroquine.
La prudence est recommandée lorsque le patient est atteint d'une hépatopathie ou d'une néphropathie graves. Chez ces patients, de même que chez ceux qui prennent des médicaments connus pour affecter ces organes, il peut être nécessaire de réduire la dose.
La prudence est également recommandée lorsque le patient est alcoolique.
Il faut également être prudent en cas de maladie gastro-intestinale, neurologique ou hématologique et d'hypersensibilité à la quinine.
Les enfants ne devraient pas être traités pendant plus de 6 mois par Hydroxychloroquin-Mepha.
Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques des 4-amino-quinoléines, il faut donc bien indiquer aux patients la nécessité de conserver l'hydroxychloroquine hors de portée des enfants.
Hydroxychloroquin-Mepha pouvant déclencher des crises, la prudence est de rigueur chez les patients épileptiques.
Paludisme: l'hydroxychloroquine est inefficace vis-à-vis des souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine et des formes exo-érythrocytaires de P. vivax, P. ovale et P. malariae; elle ne peut donc prévenir ni les infections ni les rechutes d'infection dues à ces protozoaires.
InteractionsInteractions
Interactions pharmacodynamiques:
Hydroxychloroquin-Mepha ne doit pas être prescrit à des personnes qui prennent des médicaments hépatotoxiques. De même, les amino-4-quinoléines ne doivent pas être associées à un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). Les substances provoquant une sensibilisation ou une dermatite, p.ex. la phénylbutazone ou les sels d'or, doivent si possible être évités chez les sujets sous Hydroxychloroquin-Mepha.
La combinaison avec du probénécide ou de l'indométacine augmente le risque de sensibilisation et de rétinopathie.
Les myopathies ou les cardiomyopathies peuvent être potentialisées par l'administration concomitante de dérivés corticostéroïdes.
Une combinaison avec des aminoglycosides peuvent résulter en un blocage neuromusculaire augmenté.
Une combinaison avec de la pyriméthamine ou de la sulphadoxine augmente considérablement le risque de réaction cutanée.
L'hydroxychloroquine peut abaisser le seuil de convulsion. La co-administration de l'hydroxychloroquine avec d'autres médicaments anti-paludiques connus pour abaisser le seuil de convulsion (ex: méfloquine) peut augmenter le risque de convulsions.
Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou ayant le potentiel d'induire une arythmie cardiaque:
L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments prolongeant l'intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, certains anti-infectieux en raison du risque accru d'arythmie ventriculaire.
L'halofantrine prolonge l'intervalle QT et ne doit pas être administrée avec l'hydroxychloroquine. Les antiacides peuvent réduire l'absorption d'Hydroxychloroquin-Mepha, par conséquent un intervalle de 4 heures entre l'administration d'antiacides et d'Hydroxychloroquin-Mepha devra être respecté.
La cimétidine peut retarder l'excrétion d'Hydroxychloroquin-Mepha.
Influence sur d'autres médicaments:
Les effets des antagonistes de l'acide folique (méthotrexate) sont potentialisés par Hydroxychloroquin-Mepha.
L'administration simultanée d'hydroxychloroquine et de digoxine peut provoquer une augmentation des taux sériques de digoxine: chez les patients recevant ces deux médicaments en même temps, il faut donc soigneusement contrôler les taux sériques de digoxine.
L'hydroxychloroquine peut diminuer le besoin en médicaments hypoglycémiques. Les patients traités par ces substances devraient contrôler leur taux de glycémie plus étroitement lors de l'introduction du traitement à l'hydroxychloroquine.
L'absorption de l'ampicilline peut être réduite par l'administration concomitante d'Hydroxychloroquin-Mepha.
L'effet de la néostigmine ou de la pyridostigmine peut être atténué par l'administration concomitante d'Hydroxychloroquin-Mepha.
Une augmentation du niveau plasmatique de la cyclosporine a été rapportée lorsqu'il y avait co-administration de la cyclosporine et de l'hydroxychloroquine.
L'activité des médicaments anti-épileptiques peut aussi être altérée s'ils sont co-administrés avec l'hydroxychloroquine.
Les interactions suivantes ont été observées avec la chloroquine. Par extrapolation, au vu des similarités de structure et des paramètres de pharmacocinétique entre la chloroquine et l'hydroxychloroquine, un effet semblable peut être attendu avec l'hydroxychloroquine:
Une réaction dystonique aigue a été observée après du métronidazole.
La pénicillamine peut augmenter le risque de troubles hématologiques sévères et/ou d'effet secondaires rénaux ainsi que des réactions cutanées.
Dans une étude d'interaction à dose unique, il a été rapporté que la chloroquine réduisait la biodisponibilité de praziquantel.
L'administration simultanée de chloroquine et d'α-galactosidase est déconseillée en raison d'un risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase.
L'administration simultanée de chloroquine avec d'autres médicaments antipaludéens pourrait diminuer son efficacité.
La formation d'anticorps peut être réduite après vaccination contre la rage par un vaccin HDC (une prophylaxie antirabique intramusculaire est recommandée). Un effet sur les vaccinations de routine (tétanos, diphtérie, rougeole, poliomyélite, typhus et tuberculose) n'a pas été observé.
Grossesse/AllaitementGrossesse
L'hydroxychloroquine traverse la barrière placentaire. Seules quelques données précliniques sont disponibles pour l'hydroxychloroquine; par conséquent, les données concernant la chloroquine sont utilisées en raison de la similitude de la structure et des propriétés pharmacologiques des deux molécules. Dans les études animales avec la chloroquine, une toxicité sur le dévéloppement embryo-fœtal a été observée (voir «Données précliniques»). Les données précliniques pour la chloroquine montrent un risque potentiel de génotoxicité dans certains systèmes de test (voir «Données précliniques»).
Utilisation dans le paludisme:
Chez l'homme, à la posologie recommandée pour la prophylaxie et le traitement du paludisme, la prise de chloroquine pendant la grossesse semble être sans danger. Les études observationnelles avec la chloroquine, ainsi qu'une méta-analyse, comprenant des études prospectives avec une grande exposition, n'ont montré aucun risque accru de malformations congénitales ou de conséquences néfastes sur la grossesse.
Si l'hydroxychloroquine est utilisée comme antipaludéen au cours de la grossesse, l'évaluation du rapport bénéfice/risque est en général favorable à son administration, car le paludisme lui-même entraîne des malformations du fœtus.
Utilisation dans les maladies auto-immunes:
Lors d'un traitement à long terme avec des doses élevées d'hydroxychloroquine pour les maladies auto-immunes: les études observationnelles, ainsi que la méta-analyse, comprenant des études prospectives sur l'utilisation à long terme avec une grande exposition, n'ont pas montré de risque statistiquement significatif de malformations congénitales ou de conséquences néfastes sur la grossesse.
Si l'hydroxychloroquine est utilisée dans le cas d'un lupus érythémateux disséminé au cours de la grossesse, l'évaluation du rapport bénéfice/risque est en général favorable à son administration, en raison du risque de poussée de lupus dans le cas de l'arrêt du traitement.
En cas d'utilisation d'hydroxychloroquine pour toute autre indication, elle ne doit être utilisée que chez les femmes où les bénéfices potentiels du traitement surpassent les risques potentiels.
Les études sur les animaux ont montré une altération de la fertilité masculine avec la chloroquine (voir «Données précliniques»). Il n'y a pas de donnée chez l'homme.
Allaitement
Bien que l'hydroxychloroquine soit excrétée dans le lait maternel, sa quantité est insuffisante pour conférer une protection quelconque contre le paludisme au nourrisson. Une chimioprophylaxie séparée pour le nourrisson est nécessaire.
L'hydroxychloroquine est excrétée dans le lait maternel (moins de 2% de la dose maternelle après correction du poids corporel).
Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité de l'hydroxychloroquine chez le nourrisson allaité. Il est par ailleurs rappelé que le surdosage en 4-amino-quinoléines est particulièrement dangereux chez les nourrissons (voir section «Surdosage»). La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Hydroxychloroquin-Mepha doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa prudence est requise pour les conducteurs de véhicules et lors de la manipulation de machines, car on observe parfois sous hydroxychloroquine des troubles ophtalmiques réversibles tels que faiblesse de l'accommodation, scintillements, troubles dans la perception des couleurs.
Effets indésirablesLes fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «cas isolés» (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, anémie, anémie aplastique et anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Cas isolés: réactions allergiques (urticaire, angioedème, bronchospasme).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie.
Cas isolés: hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: labilité émotionnelle.
Occasionnel: symptômes nerveux.
Cas isolés: psychoses et comportement suicidaire.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: étourdissements.
Cas isolés: convulsions, troubles extrapyramidaux tels que dystonie, dyskinésie, tremblements (voir «Mises en gardes et précautions»).
Affections oculaires
Fréquents: troubles ophtalmiques réversibles, p.ex. des troubles de l'accommodation comme vision floue.
Occasionnels: rétinopathie avec anomalies de la pigmentation et altération du champ visuel, réversible dans sa forme précoce après arrêt du traitement; la rétinopathie peut être irréversible dans le cas d'un traitement prolongé; c'est pourquoi des examens de contrôle ophtalmologique devraient être effectués avant et pendant le traitement par Hydroxychloroquin-Mepha (tous les 3 à 6 mois). Les anomalies rétiniennes peuvent être initialement asymptomatiques, se manifester par un champ visuel altéré du fait de scotomes (centraux, périphériques et temporaux) ou par des troubles dans la perception des couleurs. On n'a encore jamais signalé de rétinopathie irréversible lorsque, lors d'un traitement à long terme, la dose maximale de 400 mg par jour n'était pas dépassée.
Anomalies de la cornée dont œdème et opacité, induisant des troubles de la vue tels que scintillements.
Cas isolés: maculopathies et dégénérescences maculaires pouvant être irréversibles.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges, acouphènes.
Cas isolés: perte de l'audition.
Affections cardiaques
Occasionnels: hypotension, modifications de l'ECG.
Cas isolés: cardiomyopathie qui peut entrainer une défaillance cardiaque, et dans certains cas avec une issue fatale. La toxicité chronique devrait être considérée quand des troubles de la conduction (des blocs de branche, des blocs auriculo-ventriculaire), ainsi que des cas d'hypertrophie biventriculaire se manifestent. Ces manifestations disparaissent généralement à l'arrêt du traitement. Allongement de l'intervalle QT chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques pouvant entraîner une arythmie (torsade de pointes, tachycardie ventriculaire).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (14,8%), douleurs abdominales (12,2%).
Fréquents: vomissements, diarrhées.
Affections hépatobiliaires
Rare: Quelques cas d'anomalie des tests fonctionnels hépatiques comme élévation du taux des transaminases.
Cas isolés: hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit, rash.
Occasionnel: rougeur, exanthème, alopécie et blanchissement des cheveux. Ces manifestations disparaissent en général vite avec la réduction de la posologie resp. l'arrêt du traitement.
Cas isolés: éruptions bulleuses incluant érythèmes polymorphes et syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, photosensibilité, dermatite exfoliative, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Exanthème pustuleux généralisé aigu doit être clairement distingué du psoriasis, bien que l'hydroxychloroquine puisse aggraver un psoriasis. Ces cas peuvent être associés à de la fièvre et une hyperleucocytose. L'évolution est généralement favorable après arrêt du traitement.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: troubles sensori-moteur.
Cas isolés: des cas de myopathie surtout motrice pouvant conduire à une faiblesse musculaire et une atrophie des muscles proximaux ont été rapportés. La myopathie régresse généralement à l'arrêt du traitement, mais cette régression peut prendre plusieurs mois. De légers troubles sensoriels, tendineux et de conduction nerveuse peuvent être observés.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLe dosage en 4-amino-quinoléines est particulièrement dangereux chez les nourrissons: des intoxications par seulement 1 à 2 grammes se sont avérées mortelles.
Une dose nettement excessive d'amino-4-quinoléine provoque des maux de tête, des troubles de la vue et un collapsus cardiovasculaire, des convulsions, une hypokaliémie et des troubles du rythme et de la conduction, y compris un allongement du QT, des torsades de pointe, des tachycardies et des fibrillations ventriculaires, une augmentation de la largeur des complexes QRS, des brady-arythmies, un rythme nodal et des blocs auriculo-ventriculaires, entraînant un arrêt subit et potentiellement fatal de la respiration et du cœur.
Comme ces phénomènes peuvent apparaître peu après la prise d'une dose massive, les patients concernés doivent être placés sous surveillance médicale immédiate.
L'estomac doit être immédiatement évacué (par vomissements ou par lavage gastrique). Les convulsions doivent être traitées en priorité (barbituriques à action ultra courte, benzodiazépines ou respiration artificielle, etc.).
L'introduction de charbon activé dans l'estomac, par l'intermédiaire d'une sonde, après le lavage d'estomac et dans les trente minutes suivant l'intoxication peut inhiber la résorption du médicament (utiliser le charbon activé à une dose représentant au moins 5 fois la dose excessive de médicament).
La phase aiguë une fois surmontée, le patient asymptomatique doit rester au moins 6 h sous surveillance médicale stricte. Il est recommandé, pour accélérer l'élimination d'Hydroxychloroquin-Mepha, d'accroître pendant quelques jours l'apport liquidien du patient et de lui administrer aussi du chlorure d'ammonium.
Propriétés/EffetsCode ATC
P01BA02
Mécanisme d'action
Hydroxychloroquin-Mepha est un antimalarique de synthèse de la classe des amino-4-quinoléines.
Pharmacodynamique
L'action anti-inflammatoire de l'hydroxychloroquine est probablement liée à la stabilisation des membranes lysosomiales, ce qui empêche la libération d'enzymes lysosomiales hydrolytiques. En inhibant les réactions du complément, l'hydroxychloroquine influe sur les réactions immunologiques, p.ex. les réactions entre antigènes et anticorps. Les amino-4-quinoléines ont la propriété de bloquer les groupements SH et d'inhiber ainsi des enzymes, comme p.ex. des protéases et des collagénases.
Efficacité clinique
Hydroxychloroquin-Mepha est utilisé dans le traitement de fond de la polyarthrite chronique. Il peut freiner le cours de la maladie, prolonger la durée des rémissions et diminuer de façon significative la fréquence et la gravité des poussées aiguës. L'effet thérapeutique ne se manifeste qu'après plusieurs mois de traitement.
Hydroxychloroquin-Mepha est également utilisé dans le traitement du lupus érythémateux chronique et subaigu et des photo-dermatoses. L'effet photoprotecteur d'Hydroxychloroquin-Mepha est dû à la diminution de la sensibilité cutanée aux rayons ultraviolets. Cette propriété expliquerait son efficacité thérapeutique dans le traitement du lupus érythémateux et des photodermatoses.
Hydroxychloroquin-Mepha agit sur les formes érythrocytaires de Plasmodium vivax (responsable de la fièvre tierce bénigne), de P. malariae (responsable de la fièvre quarte) et de la plupart des souches de P. falciparum (responsable de la fièvre tierce maligne). Hydroxychloroquin-Mepha n'agit pas sur les gamétocytes de P. falciparum.
Hydroxychloroquin-Mepha ne prévient pas les rechutes de fièvre tierce bénigne et de fièvre quarte, car il est inefficace à l'égard des formes hépatiques exo-érythrocytaires du parasite. Ces formes de parasites exo-érythrocytaires ne provoquent pas de symptômes cliniques, mais sont en mesure, même après une longue période, de causer des récidives.
PharmacocinétiqueAbsorption
Ingérée per os, l'hydroxychloroquine est vite absorbée au niveau du segment terminal de l'iléon. Sa biodisponibilité varie selon les individus de 44 à 85% (valeur moyenne: 67 ± 0,12). L'absorption de l'hydroxychloroquine est augmentée par la prise du médicament en cours de repas.
En réponse à une dose orale d'amino-4-quinoléine, les taux plasmatiques et tissulaires augmentent jusqu'à un palier qui correspond à la saturation du système plasmatique de transport et de la capacité tissulaire de fixation. 3 heures après une dose orale de 400 mg d'Hydroxychloroquin-Mepha (= 310 mg d'hydroxychloroquine base), les taux plasmatiques maximaux sont de l'ordre de 80 µg/l. Ils se maintiennent à un niveau thérapeutique (10 µg/l ou plus) pendant 72 h.
En thérapeutique rhumatologique, la concentration plasmatique en amino-4-quinoléines augmente fortement au cours de la première semaine. Le point de saturation est atteint entre la 3ème et la 4ème semaine de traitement.
Distribution
Environ 50 à 65% de la chloroquine transportée se lient aux protéines plasmatiques. Les amino-4-quinoléines se fixent fortement aux grandes molécules, p.ex. aux acides nucléiques, aux glucosaminoglycanes et à la mélanine. Elles se concentrent, en fonction de la dose administrée, dans de nombreux tissus et organes, notamment dans les tissus cutanés et les structures articulaires, au point d'atteindre parfois un taux des centaines de fois supérieurs aux taux plasmatiques.
La distribution dans la membrane synoviale ressemble, du point de vue autohistoradiographique, à celle des anticorps antigammaglobuliniques. Hydroxychloroquin-Mepha a une affinité particulière pour les nucléoprotéines leucocytaires et pour certaines fractions des gammaglobulines du plasma. On peut constater la présence d'une amino-4-quinoléine dans les tissus durant les semaines et les mois qui suivent l'arrêt du traitement.
Hydroxychloroquin-Mepha franchit la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel.
Métabolisme
L'hydroxychloroquine est partiellement métabolisée. Les principaux métabolites sont la déséthylhydroxychloroquine et la déséthylchloroquine. Il y a également formation de bisdéséthylchloroquine en faibles quantités.
Élimination
La cinétique d'élimination suit un modèle bicompartimental. La demi-vie plasmatique moyenne d'élimination varie en fonction du moment après la prise: 5,9 heures (entre le Cmax et 10 heures), 26,1 heures (entre 10 et 48 heures) et 299 heures (entre 48 et 504 heures). Près de 60% de la dose orale de chloroquine ou d'hydroxychloroquine sont éliminés par voie urinaire, environ 10% par voie fécale et les 30% restants vraisemblablement par voie cutanée. Par voie urinaire, l'hydroxychloroquine est excrétée sous forme non métabolisée à raison de 87% et sous forme de métabolites à raison de 13%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Il n'existe pas d'études contrôlées chez les enfants et les insuffisants rénaux.
Données précliniquesSeules quelques données précliniques sont disponibles pour l'hydroxychloroquine. Par conséquent, les données concernant la chloroquine sont utilisées en raison de la similitude de la structure et des propriétés pharmacologiques des deux molécules.
Génotoxicité:
Il existe des données limitées concernant la génotoxicité de l'hydroxychloroquine.
La chloroquine est décrite dans la littérature comme un agent génotoxique faible qui peut provoquer des mutations génétiques et des ruptures chromosomiques/ADN. Les mécanismes possibles peuvent impliquer l'intercalation de l'ADN ou l'induction d'un stress oxydatif. Les publications ont rapporté à la fois des résultats positifs et négatifs dans les tests in vitro de mutation reverse sur les bactéries (test d'Ames). Les études in vivo effectuées chez les rongeurs ont montré une incidence accrue de dommages à l'ADN et aux chromosomes (échange de chromatides sœurs de cellules de moelle osseuse de souris, anomalie chromosomique de cellules de moelle osseuse de souris et rupture de brins d'ADN chez le rat dans des organes multiples lorsque les animaux ont été traités par voie intrapéritonéale). Ces effets chromosomiques n'ont pas été observés lorsque la chloroquine a été administrée par voie orale (c'est-à-dire la voie d'administration thérapeutique pertinente). Dans les études in vitro sur cellules de mammifères, la chloroquine n'a pas induit de mutations génétiques. Lors d'un test du micronoyau effectué dans des cellules de hamster chinois (CHO), la chloroquine s'est révélée capable d'induire des dommages à l'ADN et aux chromosomes. Un test des comètes dans des hépatocytes de rats a montré que l'induction de brise-lames d'ADN était associée à l'induction d'espèces réactives oxygénées réduites et en présence de radicaux libres. Cela montre que les dommages à l'ADN pourraient résulter au moins partiellement de stress oxydatif induit par la chloroquine dans les hépatocytes. Au total, ces données cellulaires et sur les rongeurs montrent des signes potentiel de génotoxicité.
Carcinogénicité:
Il n'y a pas de données concernant la cancérogénécité de l'hydroxychloroquine.
Dans une étude de 2 ans chez les rats traités par la chloroquine, aucune augmentation des modifications néoplasiques ou prolifératives n'a été observée. Aucune étude n'a été réalisée chez la souris. Il n'y a eu aucune modification proliférative dans les études de toxicité subchronique.
Toxicité sur la reproduction et le développement:
Il existe des données limitées sur la tératogénicité de l'hydroxychloroquine.
D'après des rapports de la littérature ne suivant pas les bonnes pratiques de laboratoire, la chloroquine est tératogène chez les rats après administration à des doses élevées, c'est-à-dire entre 250 et 1500 mg/kg, (environ 3 à 16 fois la dose thérapeutique maximale de 900 mg de chloroquine base, reposant sur des comparaisons des surfaces corporelles) montrant un taux de mortalité fœtale de 25% et des malformations oculaires chez 45% des fœtus dans le groupe 1000 mg/kg.
Les études radiographiques ont montré que, lorsqu'on l'administre au début ou à la fin de la gestation, la chloroquine s'accumule dans les yeux et les oreilles.
Il n'y a pas de données cliniques concernant l'effet de l'hydroxychloroquine sur la fertilité.
Une étude chez les rats mâles après 30 jours de traitement oral à 5 mg/jour de chloroquine a montré une diminution de la sécrétion de testostérone, du poids des testicules et de l'épididyme, des vésicules séminales et de la prostate.
Le taux de fertilité a également diminué dans une autre étude chez le rat après 14 jours de traitement intrapéritonéal à la dose de 10 mg/kg/jour.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation67551 (Swissmedic).
PrésentationHydroxychloroquin-Mepha Lactab 200 mg: plaquette thermoformée de 30 Lactab (B)
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationJuin 2019.
Numéro de version interne: 2.1
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