Composition

Principes actifs
Propiverini hydrochloridum.
Excipients
Lactosum monohydricum 33.56 mg, cellulosi pulvis, magnesii stearas;
Enrobage: calcii carbonas, glucosum monohydricum 0.31 mg, acaciae gummi, macrogolum 6000, saccharum 24.49 mg, silica colloidalis anhydrica, talcum, titanii dioxidum E171, kaolinum ponderosum.

Indications/Possibilités d’emploi

Mictonet est utilisé pour le traitement symptomatique de l'incontinence urinaire (miction incontrôlée) et / ou augmentation de la fréquence urinaire (miction fréquente) et de l'urgence urinaire chez les patients présentant:
·une hyperactivité du détrusor idiopathique (vessie hyperactive) ou
·une hyperactivité neurogène du détrusor (hyperréflexie du détrusor) en raison de lésions de la moelle épinière, p.ex. paraplégie ou méningomyélocèle.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Les doses quotidiennes recommandées sont les suivantes:
Enfants
0,8 mg/kg par jour en moyenne en deux ou trois doses uniques.
Schémas de dosage possibles

Pour les enfants d'un poids corporel supérieur à 35 kg, la dose maximale de la dose standard adulte de 15 mg deux fois par jour (2 x 3 Mictonet) correspond à la dose maximale.
Le traitement de l'hyperactivité vésicale ne devrait pas commencer avant l'âge de 5 ans, car dans de nombreux cas le développement organique n'est pas encore complet. Le traitement de l'hyperactivité neurogène du détrusor due à une lésion de la moelle épinière peut commencer avant l'âge de 5 ans. L'administration de chlorhydrate de propivérine aux enfants de moins d'un an n'est pas recommandée en raison du manque de données.
Les enfants ne devraient être traités que dans le cadre d'un concept thérapeutique global (p.ex. l'urothérapie pour l'hyperactivité idiopathique de la vessie).
Adultes
La dose standard recommandée pour l'hyperactivité idiopathique du détrusor est de 15 mg de chlorhydrate de propivérine deux fois par jour; une augmentation à trois fois par jour est possible. Certains patients peuvent déjà répondre à une dose quotidienne de 15 mg (3 x 5 mg).
Pour l'hyperactivité neurogène du détrusor, une dose de 15 mg de chlorhydrate de propivérine trois fois par jour est recommandé. La dose quotidienne maximale recommandée est de 45 mg.
En raison de la faible teneur en principe actif, Mictonet est principalement utilisé chez les enfants et les adultes ayant un faible poids corporel.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
En général, il n'existe pas de schéma posologique spécifique pour les personnes âgées.
Mictonet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant les conditions suivantes et sous surveillance médicale attentive des effets secondaires possibles.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire, mais le traitement doit être utilisé avec prudence. Aucune étude n'a été menée pour étudier l'utilisation de la propivérine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie, mais il faut les traiter avec prudence. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml / min) la dose quotidienne maximale est de 30 mg.
Mode d'administration
La prise simultanée de propivérine et d'un repas riche en graisses augmente la biodisponibilité de la propivérine. Il doit donc être pris avant les repas. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,
·Occlusion intestinale,
·Troubles obstructifs prononcés de la vidange vésicale avec rétention urinaire prévisible,
·Myasthénie grave,
·Atonie intestinale,
·Colite ulcéreuse grave,
·Mégacôlon toxique,
·Glaucome à angle fermé non contrôlé,
·Dysfonction hépatique modérée ou grave,
·Tachyarythmies.

Mises en garde et précautions

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant:
·une neuropathie autonome,
·une insuffisance rénale,
·une insuffisance hépatique.
Les symptômes des maladies suivantes peuvent s'aggraver après l'administration de ce médicament:
·Insuffisance cardiaque congestive sévère (NYHA IV),
·Hypertrophie de la prostate,
·Hernie hiatale avec oesophagite à reflux,
·Arythmie,
·Tachycardie.
La propivérine, comme les autres anticholinergiques, provoque de la mydriase. C'est pourquoi le risque d'induire un glaucome à angle fermé aigu chez les personnes prédisposées avec de faibles angles de la chambre antérieure peut être accru. Il a été rapporté que des agents de cette classe, y compris la propivérine, peuvent provoquer ou amplifier des crises de glaucome à angle fermé.
La pollakisurie et la nycturie dues à une maladie rénale ou à une insuffisance cardiaque décompensée, ainsi que les maladies organiques de la vessie (p.ex. infections urinaires, tumeurs malignes) devraient être exclues avant le traitement.
Ce produit contient du monohydrate de glucose, du monohydrate de lactose et du saccharose.
- monohydrate de glucose et de lactose:
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
- saccharose
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

·Effets accrus par l'administration simultanée d'antidépresseurs tricycliques (p.ex. imipramine), de tranquillisants (p.ex. benzodiazépines), d'anticholinergiques (à action systémique), d'amantadine, de neuroleptiques (p.ex. phénothiazines) et d'agonistes des recepteurs bêta-adrénergiques (sympathomimétiques bêta).
·Effets réduits par l'administration simultanée de médicaments cholinergiques.
·Baisse de la tension artérielle chez les patients traités par l'isoniazide.
·L'effet de procinétiques comme le métoclopramide peut être réduit.
Interactions pharmacocinétiques
Des interactions pharmacocinétiques avec d'autres substances actives métabolisées par cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) sont possibles. Cependant, on ne s'attend pas à une augmentation très prononcée de la concentration de ces substances actives car les effets de la propivérine sont faibles comparés aux inhibiteurs enzymatiques classiques (par exemple, le kétoconazole ou le jus de pamplemousse). La propivérine est considérée comme un faible inhibiteur de la monooxygénase microsomale (CYP 3A4). Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez des patients recevant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que des antifongiques azole (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou des antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine, clarithromycine).
Inhibiteurs enzymatiques
Les patients qui prennent des médicaments qui sont des inhibiteurs efficaces des FMO, comme le méthimazole, et qui sont traités avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être traités avec la dose recommandée la plus faible. Cette dose peut être augmenté par la suite. Cependant, la prudence est de mise et les médecins doivent surveiller attentivement les effets indésirables chez ces patients.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe à ce jour pas de données cliniques concernant l'utilisation de la propivérine chez la femme enceinte.
Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»).
Mictonet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si un traitement par chlorhydrate de propivérine est nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.
Allaitement
On ignore si la propivérine passe dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré un passage de la propivérine dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né / enfant ne peut pas être exclu.
Il faut décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par propivérine doit être interrompu. Les avantages de l'allaitement pour l'enfant et ceux de la thérapie pour la femme doivent être pris en compte.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée humaine sur l'effet du chlorhydrate de propivérine sur la fertilité.
Les études sur la fertilité chez le rat n'ont révélé aucun effet sur la fertilité et le comportement reproductif.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines.
La propivérine peut entraîner des étourdissements et une vision floue. Cela peut limiter la capacité du patient à effectuer des activités nécessitant une attention mentale, comme la conduite d'un vehicule, l'utilisation de machines ou l'exécution de travaux dangereux, pendant qu'il prend ce produit médicinal.
Les médicaments sédatifs peuvent accentuer la somnolence due à la propivérine.

Effets indésirables

L'évaluation des effets secondaires est basée sur les fréquences suivantes: Très fréquents (≥1/10); Fréquents (≥1/100 à <1/10); Occasionnels (≥1/1000 à <1/100); Rares (≥1/10 000 à <1/1000); Très rares (<1/10 000); Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tous les effets indésirables sont transitoires et disparaissent entre 1 à 4 jours maximum après une diminution de la dose ou après l'arrêt du traitement.
Affections du système immunitaire
Rares: hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Très rares: agitation, confusion.
Fréquence indéterminée: hallucination.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: tremblements, vertiges, dysgueusie.
Fréquence indéterminée: trouble du langage.
Affections oculaires
Fréquents: troubles de l'accommodation, anomalies de la vision.
Affections cardiaques
Rares: tachycardie.
Très rares: palpitations.
Affections vasculaires
Occasionnels: baisse de la pression sanguine avec étourdissements, rougissements.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: sécheresse buccale.
Fréquents: constipation, douleurs abdominales et dyspepsie.
Occasionnels: nausées/vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit.
Rares: éruption cutanée.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: rétention urinaire, symptômes de la vessie et de l'urètre.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue et épuisement.
Description de certains effets indésirables
Enfants et adolescents
Des études menées auprès d'enfants ont également signalé les effets indésirables suivants: perte d'appétit, troubles du sommeil et troubles de la concentration.
En traitement prolongé, les enzymes hépatiques doivent être surveillées, des altérations réversibles étant observées dans de rares cas.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Un surdosage d'antagoniste du récepteur muscarinique comme la propivérine peut entraîner de graves effets anticholinergiques. Des troubles du système nerveux périphérique et central peuvent se produire, tels que p. ex.:
·sécheresse sévère de la bouche;
·bradycardie, qui peut conduire ultérieurement à de la tachycardie,
·mydriase et trouble de l'accomodation;
·rétention urinaire;
·inhibition de la motilité intestinale;
·agitation, confusion, hallucination, fabulation;
·vertiges, nausées, troubles de la parole, faiblesse musculaire.
Traitement
·En cas de surdosage de chlorhydrate de propivérine, le patient doit être traité par l'administration d'une suspension de charbon activé dans une quantité suffisant d'eau.
·Le lavage d'estomac ne doit être envisagé que sous intubation protectrice à l'aide d'un tube lubrifié (sécheresse des muqueuses) et s'il est réalisé dans l'heure qui suit l'ingestion de la propivérine. Ne pas faire vomir.
·La diurèse forcée et l'hémodialyse n'augmentent pas efficacement l'élimination rénale.
·En présence de graves effets anticholinergiques centraux, tels qu'hallucinations ou excitation extrême, l'administration de physostigmine peut être tentée en antidote.
·En cas de convulsions ou excitation extrême: traitement par benzodiazépines.
·En cas d'insuffisance respiratoire: traitement par ventilation artificielle.
·En cas de rétention urinaire: traitement par cathétérisme.
·En cas de mydriase: traitement par pilocarpine en collyre et/ou tamisage des lumières dans la chambre du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC
G04BD06
Classe pharmacothérapeutique: spasmolytique, anticholinergique
Mécanisme d'action
Spasmolyse musculotrope par inhibition de l'influx de calcium et modulation du calcium intracellulaire dans les cellules des muscles lisses vésicaux.
Inhibition de la connexion efférente du nerf pelvien due à l'effet anticholinergique.
Pharmacodynamique
Dans des modèles animaux, le chlorhydrate de propivérine entraîne une baisse de la pression intravésicale, qui dépend de la dose, ainsi qu'une augmentation de la capacité vésicale.
L'effet repose sur l'ensemble des propriétés pharmacologiques de la propivérine et de ses trois métabolites urinaires actifs, comme le montrent des fibres du muscle détruseur prélevées tant chez l'homme que chez l'animal.
Efficacité clinique
Dans une étude de phase III randomisée, contrôlée contre placebo et en double aveugle, la propivérine s'est avérée significativement efficace chez les enfants (diminution des épisodes d'incontinence et de la fréquence des mictions, augmentation du volume des mictions).

Pharmacocinétique

La propivérine est presque totalement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal. Elle subit un premier passage métabolique extensif. Ses effets sur les cellules des muscles lisses vésicaux sont dus au composé parent ainsi qu'à ses trois métabolites actifs, qui sont rapidement excrétés par l'urine.
Les informations suivantes se rapportent à une formulation contenant 15 mg de chlorhydrate de propivérine.
Absorption
Après administration orale de propivérine 15 mg, elle est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et atteint sa concentration plasmatique maximale après 2,3 heures.
La biodisponibilité absolue moyenne de propivérine 15 mg est de 40,5% (moyenne arithmétique pour ASC0-∞ (p.o.) / ASC0-∞ (i.v.)).
L'ingestion d'aliments augmente la biodisponibilité de la propivérine (augmentation moyenne de 1,3 fois), mais sans affecter de façon significative la concentration plasmatique maximale de la propivérine ou de son principal métabolite, la propivérine-N-oxyde. Il est peu probable que cette différence de biodisponibilité ait une signification clinique. Toutefois, une adaptation de la posologie peut être nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale. Par conséquent, la propivérine doit être prise par tous les patients avant les repas.
Distribution
Après l'administration de propivérine 15 mg trois fois par jour, un état d'équilibre est atteint après 4 à 5 jours à une concentration plus élevée qu'après une administration unique (Cmoyenne = 61 ng / ml).
Le volume de distribution a été déterminé chez 21 sujets en bonne santé après l'administration intraveineuse de chlorhydrate de propivérine et se situait entre 125 et 473 L (moyenne 279 L), ce qui suggère qu'une grande partie de la propivérine disponible est distribuée dans les compartiments périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 à 95% pour le composé parent et d'environ 60% pour le métabolite principal.
Concentrations plasmatiques de propivérine chez 16 volontaires sain après l'administration unique et répétée de propivérine 15 mg (dose administrée trois fois par jour pendant 6 jours):

Propriétés à l'état d'équilibre de la propivérine après administration répétée de propivérine 15 mg à 16 sujets sains (trois fois par jour pendant 6 jours):

Métabolisme
La propivérine est largement métabolisée par les enzymes intestinales et hépatiques. La principale voie de dégradation est liée à l'oxydation du pipéridyl-N et est médiée par le CYP 3A4 et les flavine monooxygénases (FMO) 1 et 3 et conduit à la formation du N-oxyde beaucoup moins actif, dont la concentration plasmatique dépasse de manière largement celle de la substance initiale. Quatre métabolites ont été détectés dans l'urine, dont deux sont pharmacologiquement actifs et peuvent contribuer à l'efficacité thérapeutique de la propivérine.
Une légère inhibition détectable de CYP 3A4 et de CYP 2D6 se produit in vitro à des concentrations 10 à 100 fois plus importantes que les concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Élimination
Après l'administration orale de 30 mg de chlorhydrate propivérine marquée au 14C à des volontaires sains, 60% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 21% dans les fèces dans les 12 jours. Moins de 1% de la dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. La clairance totale moyenne après une dose unique de 30 mg est de 371 ml / min (191 à 870 ml / min).
Dans trois essais menés auprès de 37 volontaires en bonne santé, la demi-vie d'élimination moyenne a été de 14,1, de 20,1 et de 22,1 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de la propivérine et du N-oxyde de propivérine après l'administration orale de 10 à 30 mg de chlorhydrate de propivérine ont augmenté proportionnellement à la dose.
À l'état d'équlibre, il n'y a aucun changement dans la pharmacocinétique par rapport à l'administration unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez 12 patients atteints d'insuffisance hépatique légère en raison d'une stéatose hépatique, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre (propivérine 15 mg trois fois par jour pendant 5 jours) étaient comparables à ceux observés chez 12 témoins en bonne santé. Il n'y a pas de données portant sur les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave.
Troubles de la fonction rénale
L'insuffisance rénale grave ne modifie pas de façon significative l'élimination de la propivérine et de son métabolite principal, N-oxyde de propivérine, comme le montre une étude à dose unique menée auprès de 12 patients dont la clairance de la créatinine était < 30 mL/min. Aucun ajustement de dose n'est recommandé tant que la dose quotidienne totale ne dépasse pas 30 mg de chlorhydrate de propivérine. Si une dose plus élevée doit être administrée, il est recommandé d'ajuster la dose avec prudence en tenant compte des effets anticholinergiques comme marqueurs de tolérance.
Patients âgés
La comparaison des concentrations plasmatiques minimales, à l'état d'équilibre (propivérine 15 mg trois fois par jour pendant 28 jours), ne montre aucune différence entre les patients plus âgés (60 à 85 ans, moyenne de 68 ans) et les jeunes sujets en bonne santé. Le rapport entre les concentrations du médicament mère et du métabolite reste inchangé chez les patients plus âgés, ce qui indique que la conversion métabolique de la propivérine en son principal métabolite, N-oxyde de propivérine, n'est pas une étape associée à l'âge ou limitant l'excrétion totale.
Enfants
Une étude visant à déterminer la posologie chez l'enfant a montré un équilibre entre l'efficacité et la tolérance pour une dose moyenne de 0,4 mg / kg deux fois par jour. Jusqu'à la plage posologique recommandée, les propriétés pharmacocinétiques (par exemple, ASC0-8, cmax, cmoy) sont proportionnelles à la dose. Après l'administration d'une dose de 0,4 mg / kg deux fois par jour, les concentrations sériques chez les enfants âgés de 5 à 10 ans atteignent approximativement les mêmes valeurs qu'après l'administration de la dose thérapeutique de 15 mg de chlorhydrate de propivérine deux fois par jour chez les adultes.
Patients atteints d'un glaucome
Chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert et chez les patients atteints de glaucome à angle fermé pour lequel ils sont traités (glaucome maîtrisé), la pression intraoculaire n'augmente pas avec l'administration de propivérine 15 mg trois fois par jour pendant 7 jours, comme l'ont montré deux études contrôlées par placebo.

Données précliniques

Dans les études à long terme sur l'administration orale chez deux espèces de mammifères, les principaux effets liés au traitement ont été des modifications du foie (y compris une augmentation des enzymes hépatiques). Ceux-ci étaient caractérisés par une hypertrophie du foie et une dégénérescence graisseuse. La dégénérescence graisseuse était réversible après l'arrêt du traitement.
Lors d'études chez l'animal, l'administration orale de fortes doses de la substance active à des femelles gravides a entraîné un retard du développement du squelette chez les petits. Chez les mammifères en lactation, le chlorhydrate de propivérine était excrété dans le lait.
Aucune signe de mutagénicité n'a été trouvée. Une étude de cancérogénicité chez la souris a montré une incidence accrue d'adénomes et carcinomes hépatocellulaires chez les mâles à des doses élevées. Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, des adénomes hépatocellulaires, des adénomes rénaux et des papillomes de la vessie ont été observés à des doses élevées chez les mâles, tandis que des polypes endométriaux on été observés chez les femmelles à des doses élevées. Cependant, les tumeurs étaient toutes considérées comme spécifiques à l'espèce et n'étaient donc pas cliniquement pertinentes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67587 (Swissmedic)

Présentation

Emballages de 7, 28 et 56 dragées [B]

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: mars 2016
Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: août 2020