Propriétés/EffetsCode ATC
N03AX24
Mécanisme d'action
Les mécanismes précis de l'action anticonvulsivante du cannabidiol chez l'humain ne sont pas connus.
Le cannabidiol n'exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de l'interaction avec les récepteurs à cannabinoïdes.
Le cannabidiol réduit l'hyperexcitabilité neuronale en modulant le calcium intracellulaire via le récepteur 55 couplé à la protéine G (GPR55) et les canaux de potentiel de récepteur transitoire de la sous-famille V1 (TRPV1 ainsi qu'en modulant la signalisation induite par l'adénosine par le biais de l'inhibition de la recapture de l'adénosine intracellulaire via le transporteur équilibrant de type 1 des nucléosides (ENT1).
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée, contrôlée par placebo et positive, à doses multiples et en parallèle, dans laquelle des sujets adultes en bonne santé ont été titrés à une dose correspondant à 3 à 4 fois la dose maximale recommandée (40 mg/kg, administrés après l'ingestion de nourriture), le cannabidiol, solution orale, n'a pas prolongé l'intervalle QTc de manière cliniquement significative à l'exposition thérapeutique attendue. En cas d'exposition supra-thérapeutique, un allongement de l'intervalle QTc ne peut pas être exclu.
Pharmacodynamique
Aucune information spécifique.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
L'efficacité d'Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque étude consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 15 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le rufinamide.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période de traitement dans le groupe Epidyolex versus placebo. Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques, toniques ou tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence totale des crises convulsives et l'impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite. Ces résultats sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Critères d'évaluation principal et secondaires clés dans les études sur le SLG
Étude GWPCARE3 Étude GWPCARE4
Epidyolex 20 mg/kg/ Epidyolex 10 mg/kg/ Placebo (n = 76) Epidyolex 20 mg/kg/ Placebo (n = 85)
jour (n = 76) jour (n = 73) jour (n = 86)
Critère d'évaluation
principal – Pourcen
tage de réduction
de la fréquence des
crises avec chute
Crises avec chute
Diminution médiane 41,9 37,2 17,2 43,9 21,8
en %
Comparé au placebo
Différence 21,6 19,2 17,2
IC à 95% 6,7; 34,8 7,7; 31,2 4,1; 30,3
Valeur de p 0,005 0,002 0,014
Critères d'évaluatio
n secondaires clés
Pourcentage des 39,5 % 35,6 % 14,5 % 44,2 % 23,5 %
répondeurs 50%
Valeur de p 0,001 0,003 0,004
Total des crises
d'épilepsie
Diminution médiane 38,4 36,4 18,5 41,2 13,7
en %
Comparé au placebo
Différence 18,8 19,5 21,1
IC à 95% 4,4; 31,8 7,5; 30,4 9,4; 33,3
Valeur de p 0,009 0,002 0,001
Résultats moyens de 3,2 (l. amélioration 3,0 (l. amélioration 3,6 (inchangé) 3,0 (l. amélioration 3.7 (inchangé)
l'impression général ) ) )
e du changement du
patient/soignant
(dernière visite)
Valeur de p 0,044 0,002 0,001
IC= intervalle de confiance à 95%; Différence = Différence de traitement (12 semaines)
a = Proportion des patients avec une réduction des crises avec chute d'au moins 50%; l. = légère.
Figure 1: Proportion cumulée des patients sous cannabidiol et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (GWPCARE3 et GWPCARE4)
Variation en pourcentage, par rapport à l’inclusion, de la fréquence des crises avec chute
Placebo (n = 161)
Cannabidiol 10 mg/kg/jour (n = 73)
Cannabidiol 20 mg/kg/jour (n = 162)
Proportion des patients (%)
Epidyolex était associé à une augmentation du nombre de jours sans crises avec chute pendant la période de traitement dans chaque étude, ce qui correspond à 3 à 5 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour) soit 3 jours par période de 28 jours (10 mg/kg/jour) par rapport au placebo.
Traitement adjuvant des patients atteints du syndrome de Dravet
L'efficacité d'Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Dravet (DS) a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque étude consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 9 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam.
Le critère d'évaluation principal était la variation de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement (du jour 1 à la fin de la période d'évaluation) par rapport à l'inclusion (GWPCARE2), et le pourcentage de variation médiane des crises convulsives par rapport à l'inclusion sur une période de 28 jours pendant la période de traitement (GWPCARE1) dans le groupe d'Epidyolex par rapport au placebo (GPCARE1). Les crises convulsives étaient définies comme les crises atoniques, toniques, cloniques et tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises convulsives, la variation de la fréquence totale des crises d'épilepsie et l'impression générale de changement rapportée par le soignant à la dernière visite. Le critère d'évaluation secondaire clé de GWPCARE1 était la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises convulsives. Ces résultats sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Mesures des critères d'évaluation principal et secondaire clés dans les études sur le SD
Étude GWPCARE2 Étude GWPCARE1
Epidyolex 20 mg/kg/ Epidyolex 10 mg/kg/ Placebo (n = 65) Epidyolex 20 mg/kg/ Placebo (n = 59)
jour (n = 67) jour (n = 66) jour (n = 61)
Critère d'évaluation Réduction de la Pourcentage de
principal fréquence des réduction de la
crises convulsives fréquence des
crises convulsives
Crises convulsives
Réduction médiane 45,7 48,7 26,9 38,9 13,3
en %/ Réduction en %
Par rapport au
placebo
Réduction en % 25,7 29,8 22,8
Différence
IC à 95% 2,9; 43,2 8,4; 46,2 5,4; 41,1
Valeur de p 0,030 0,010 0,012
Critères d'évaluatio
n secondaires clés
Pourcentage des 49,3 % 43,9 % 26,2 % 42,6 % 27,1 %
répondeurs 50% a
Valeur de p 0,007 0,033 0,078
Total des crises 47,3 56,4 29,7 *
d'épilepsie Réductio
n médiane en %/Réduc
tion en %
Par rapport au
placebo
Réduction en % 25,1 38,0
Différence IC à 95% 3,5; 41,9 20,1; 51,9
Valeur de p 0,026 <0,001
Résultats moyens de 3.1 (l. amélioré) 2.8 (l. amélioré) 3.6 (pas de changeme *
l'impression général nt)
e du changement du
patient/soignant
(dernière visite)
Valeur de p 0,028 0,001
IC = intervalle de confiance à 95%; Différence = Différence de traitement (12 semaines);
a = Proportion des patients avec une réduction de la fréquence des crises convulsive d'au moins 50%; l. = légère.
* Dans l'étude GWPCARE1, le total des crises et les critères d'évaluation CGIC n'ont pas été inclus dans la vérification des hypothèses formelles, ce qui explique l'absence de résultats présentés.
Figure 2: Proportion cumulée des patients sous Epidyolex et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d'un syndrome de Dravet (GWPCARE2 et GWPCARE1)
Variation en pourcentage, par rapport à l’inclusion, de la fréquence des crises convulsives
Placebo (n = 124)
Cannabidiol 10 mg/kg/jour (n = 66)
Cannabidiol 20 mg/kg/jour (n = 128)
Proportion des patients (%)
Durant la période du traitement, Epidyolex était accompagné dans chaque essai d'une augmentation du nombre des jours sans crises convulsives, ce qui correspond à 1,3 à 1,4 jours sur une période de 28 jours de plus que sous placebo (20 mg/kg/jour) et 2,4 jours sur 28 jours de plus que sous placebo (10 mg/kg/jour).
Adultes
La population présentant un syndrome de Dravet dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 5 patients adultes âgés de 18 ans (1,6%). Par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont limitées.
Réponse de dose
En l'absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les doses 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le SD (voir Figures 1 et 2), la dose d'Epidyolex doit être ajustée de l'instauration vers la dose d'entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ). Chez les patients individuels, un ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon le rapport bénéfice/risque (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Données d'essais menés en ouvert
Dans les deux études randomisées sur le SLG, 99,5% des patients ayant terminé l'étude ont été inclus dans l'extension à long terme menée en ouvert (GWPCARE5). Chez les patients atteints du SLG traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (n = 299), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute était de 55% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu'aux semaines 37 à 48 (60%).
Dans les deux essais randomisés sur le SD, 97,7% des patients ayant terminé l'étude ont été inclus dans GWPCARE5. Dans cette étude, le pourcentage des patients avec SD ayant été traités pendant 37 à 48 semaines (n = 214), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives était de 56% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu'aux semaines 37 à 48 (54%).
Traitement adjuvant des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
L'efficacité d'Epidyolex (25 et 50 mg/kg/jour) dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées à la STB a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE6). L'étude consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période de titration de 4 semaines et une période d'entretien de 12 semaines (période de traitement et d'évaluation principale de 16 semaines).
L'âge moyen de la population de l'étude était de 14 ans et tous les patients, sauf un, prenaient un ou plusieurs antiépileptiques concomitants (AEc) pendant l'étude. Les AEc les plus couramment utilisés (> 25% des patients) étaient le valproate (45%), la vigabatrine (33%), le lévétiracétam (29%) et le clobazam (27%).
Le critère d'évaluation principal était la variation du nombre de crises d'épilepsie associées à la STB pendant la période de traitement (entretien et adaptation posologique) par rapport à l'inclusion dans le groupe cannabidiol versus placebo. Les crises d'épilepsie associées à la STB étaient définies comme des crises d'épilepsie focales sans altération de la conscience ni perte de connaissance, des crises focales avec altération de la conscience ou perte de connaissance, des crises focales évoluant en crises d'épilepsie généralisées bilatérales et des crises généralisées (crise tonico–clonique, tonique, clonique ou atonique). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises d'épilepsie associées à la STB, l'impression globale de changement rapportée par le sujet/soignant à la dernière visite (Subject/Caregiver Global Impression of Change / S/CGIC) et le pourcentage de variation dans la fréquence des crises totales par rapport à l'inclusion.
La dose de 50 mg/kg/jour de cannabidiol s'est révélée produire une réduction des crises d'épilepsie similaire à la dose de 25 mg/kg/jour. Toutefois, cette dose était associée à une incidence accrue d'effets indésirables comparée à la dose de 25 mg/kg/jour; par conséquent, la dose maximale recommandée est de 25 mg/kg/jour.
Les résultas obtenus à la dose maximale recommandée de 25 mg/kg/jour sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Critère d'évaluation principal et critères d'évaluation secondaires clés dans l'étude menée sur la STB (population de patients globale)
Étude GWPCARE6
Epidyolex 25 mg/kg/j Placebo (n= 76)
our (n= 75)
Critère d'évaluation principal – Pourcentage de
réduction de la fréquence des crises d'épilepsie
associées à la STBa
Crises d'épilepsie associées à la STB
% de réduction par rapport à l'inclusion 48,6% 26,5%
% de réduction par rapport au placebo 30,1%
IC à 95% 13,9%, 43,3%
Valeur de p 0,0009
Critère d'évaluation secondaire principal
% de patients présentant une réduction ≥50% 36% 22,4%
Valeur de pb 0,0692
Total des crises d'épilepsie
% Réduction par rapport à l'inclusion 48,1% 26,9%
% Réduction par rapport au placebo 29,1%
IC à 95% 12,7%, 42,4%
Valeur de p 0,0013
Résultats moyens de l'impression générale du changement 3,0 (l. amélioration 3,5 (inchangé)
chez le patient/soignant (S/CGIC) (dernière visite) )
Valeur de p 0,027
IC = intervalle de confiance à 95%
a Les données de l'étude GWPCARE6 sont présentées sous forme de pourcentage de réduction par rapport à l'inclusion, estimé à partir d'une analyse de regression binominale négative.
b La valeur de p globale se base sur un test de Cochran Mantel Haenszel
Figure 3: Taux cumulé des patients sous Epidyolex et sous placebo selon la catégorie du type de crise, durant la période de traitement, parmi les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (GWPCARE6)
Pourcentage de réduction, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB
Comparativement au placebo, Epidyolex était associé à une augmentation du nombre de jours sans crises d'épilepsie liées à la STB pendant la période de traitement, équivalent à 2,82 jours par période de 28 jours.
L'effet d'Epidyolex sur les spasmes infantiles/épileptiques associés à la STB n'a pas fait l'objet d'évaluations approfondies.
Données d'essais menés en ouvert
Sur les 201 patients ayant terminé l'étude GWPCARE6, 99,0 % (199 patients) ont été inclus dans l'extension en ouvert. Dans cette extension en ouvert, le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB était de 61 % au cours des semaines 1 à 12 (N = 199), un effet maintenu au cours des semaines 37 à 48, avec un pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises associées à la STB de 68 %.
Traitement par clobazam
En se basant sur les résultats d'analyses exploratoires de sous-groupes, on a pu observer des effets anticonvulsifs additifs d'Epidyolex associé au clobazam, qui induisent toutefois un risque accru de somnolence et de sédation, de pneumonie et d'atteinte hépatocellulaire (voir rubriques "Mises en garde et précautions" , "Interactions" et "Effets indésirables" ).
L'administration concomitante d'Epidyolex et de clobazam exige une évaluation clinique au cas par cas et, le cas échéant, des ajustements posologiques d'un ou des deux médicaments en fonction de l'efficacité, de la tolérance et de l'innocuité.
Pédiatrie
L'Agence européenne des médicaments a différé pour Epidyolex l'obligation de soumettre les résultats d'études dans une ou plusieurs classes d'âge pédiatriques dans le traitement des crises convulsives associées au SD, au SLG et à la STB. Voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents.
Informations complémentaires
Abus
Dans une étude sur le potentiel d'abus, l'administration aiguë d'Epidyolex à des consommateurs adultes occasionnels non-dépendants de drogues récréatives aux doses thérapeutiques et suprathérapeutiques a entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives positives telles que l' "appréciation du médicament" et l' "envie de reprendre le médicament" . Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l'alprazolam, Epidyolex comporte un faible risque d'abus potentiel.
|
