InteractionsDonnées in vitro
Le cannabidiol est un substrat des CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7.
Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un inhibiteur de l'activité induite par les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) est un inhibiteur de l'activité induite par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.
Le cannabidiol induit l'expression de l'ARNm des CYP1A2 et CYP2B6 aux concentrations cliniquement pertinentes.
Une inhibition par le cannabidiol de l'efflux induit par la glycoprotéine P ou la BCRP dans l'intestin ne peut être exclue.
Le métabolite 7-COOH-CBD est un substrat de P-gp/MDR1 et a le potentiel d'inhiber les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OAT3.
Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD ne sont pas de substrats des P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3.
Le métabolite 7-OH-CBD n'est pas un inhibiteur des principaux transporteurs de recapture rénaux et hépatiques des OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 et OATP1B3.
Le cannabidiol n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs de recapture des OATP1A2 et OATP2B1 dans le cerveau.
Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'efflux BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
La pharmacocinétique d'Epidyolex est complexe et peut provoquer des interactions avec les traitements antiépileptiques concomitants du patient. La dose du traitement par Epidyolex et/ou celle des antiépileptiques concomitants doit être ajustée dans le cadre du suivi médical régulier et le patient être étroitement surveillé en vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux. En outre, une surveillance des concentrations plasmatiques doit être envisagée.
Le potentiel d'interactions médicamenteuses avec d'autres antiépileptiques concomitants a été évalué chez des volontaires sains et chez des patients épileptiques (750 mg, 2 fois par jour chez des volontaires sains et 20 mg/kg/jour chez des patients) avec le clobazam, le valproate, le stiripentol et l'évérolimus.
Bien qu'aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'ait été menée pour d'autres antiépileptiques, la phénytoïne et la lamotrigine sont considérées sur la base de données in vitro. Les interactions et les recommandations posologiques avec des antiépileptiques et d'autres médicaments sont présentées dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments
Médicament concomita Effet sur le taux Notes et recommandations
nt plasmatique Rapports
moyens géométriques
(90% IC)
Antiépileptiques
(Aes)
Valproate Sujets sains CBD L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de valproate
AUCtau: 1.05 (0.90, augmente l'incidence des élévations des transaminases
1.24) CBD Cmax: (voir "Mises en garde et précautions" ). Le mécanisme
0.74 (0.58, 0.93) de cette interaction reste inconnu. En présence
7-OH-CBD AUCtau: d'élévations significatives des transaminases, la dose
1.22 (0.96, 1.55) de cannabidiol et/ou de valproate pris concomitamment
7-OH-CBD Cmax: 0.97 doit être diminuée ou arrêtée chez tous les patients
(0.67, 1.41) Valproa jusqu'à la normalisation des élévations de
te AUCtau: 0.99 transaminases (voir "Mise en garde et précautions" ).
(0.90, 1.08) Valproa Les données sont insuffisantes pour avoir une
te Cmax: 1.01 estimation du risque lors de l'administration
(0.95, 1.07) Patient concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques avec
s Valproate AUCtau: le cannabidiol (voir "Mises en garde et précaution" ).
0.83 (0.75, 0.92) L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de valproate
Valproate Cmax: augmente l'incidence des diarrhées et de la baisse de
0.87 (0.79, 0.95) l'appétit. Le mécanisme de cette interaction n'est pas
4-ene-VPA AUCtau: connu. Il n'existe aucun changement pharmacocinétique
0.70 (0.62, 0.80) cliniquement significatif, ni pour le CBD ni pour le
4-ene-VPA Cmax: VPA ou leurs métabolites.
0.77 (0.66, 0.90)
Clobazam CBD AUCtau: 1.30 L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de clobazam
(1.00, 1.70) CBD augmente l'incidence de somnolence et de sédation (voir
Cmax: 1.34 (0.93, "Mises en garde et précautions" et "Effets
1.95) 7-OH-CBD indésirables" ). Une diminution de la dose de clobazam
AUCtau: 1.47 (1.26, doit être envisagée en cas de somnolence ou de sédation
1.70) 7-OH-CBD lors de l'administration concomitante de clobazam et
Cmax: 1.73 (1.36, d'Epidyolex. L'administration concomitante d'Epidyolex
2.20) Clobazam et de clobazam n'a aucun effet sur les concentrations
AUCtau: 1.06 (0.90, plasmatiques de cannabidiol ou de clobazam. Or, on
1.24) à 1.21 (1.05, constate la survenue d'interactions PC
1.39) Clobazam bidirectionnelles qui affectent leurs métabolites
Cmax: 1.00 (0.83, actifs (N-desméthylclobazam.et 7-hydroxy cannabidiol).
1.19) à 1.20 (1.05, Des taux systémiques élevés de ces substances actives
1.38) N-CLB AUCtau: peuvent engendrer des effets pharmacologiques accrus et
2.64 (1.95, 3.58) à une augmentation des effets indésirables médicamenteux.
3.38 (2.62, 4.36) Par conséquent, des ajustements des doses d'Epidyolex
N-CLB Cmax: 2.22 ou de clobazam peuvent être nécessaires.
(1.42, 3.46) à 3.39
(2.61, 4.39)
Stiripentol Sujets sains CBD L'administration concomitante d'Epidyolex et de
AUCtau: 1.03 (0.94, stiripentol a entraîné une faible augmentation de la
1.14) CBD Cmax: concentration plasmatique de stiripentol. L'importance
1.13 (0.96, 1.33) clinique n'est pas connue, mais le patient doit être
7-OH-CBD AUCtau: étroitement surveillé en cas de réactions indésirables
0.72 (0.61, 0.85) au médicament. Il n'y a aucun effet sur les
7-OH-CBD Cmax: 0.71 concentrations plasmatiques du cannabidiol. Dans une
(0.51, 0.99) Stiripe étude chez des volontaires sains, l'interaction a
ntol AUCtau: 1.55 entraîné une diminution (environ 30%) de Cmax et de
(1.42, 1.69) Stiripe l'ASC du métabolite actif, 7-OH-CBD.
ntol Cmax: 1.28
(1.08, 1.52) Patient
s Stiripentol
AUCtau: 1.30 (1.09,
1.55) Stiripentol
Cmax: 1.17 (1.03,
1.33)
Phénytoïne Une éventuelle L'exposition à la phénytoïne peut être augmentée en cas
interaction médicame d'administration concomitante avec Epidyolex, car la
nteuse n'a pas été phénytoïne est largement métabolisée par le CYP2C9, qui
étudiée. est inhibé par le cannabidiol in vitro. La phénytoïne a
une marge thérapeutique étroite, c'est pourquoi
l'administration concomitante d'Epidyolex et de
phénytoïne doit être instaurée avec prudence et, en cas
de survenue de problèmes de tolérance, une réduction de
la dose de phénytoïne doit être envisage.
Lamotrigine Une éventuelle La lamotrigine est un substrat des enzymes UGT, y
interaction médicame compris l'UGT2B7, qui est inhibé par le cannabidiol in
nteuse n'a pas été vitro. Les taux sériques de lamotrigine peuvent être
étudiée. élevés en cas d'administration concomitante avec
Epidyolex
Évérolimus Évérolimus AUC0-∞: L'utilisation concomitante d'Epidyolex (12,5 mg/kg deux
2.45 (2.15, 2.80) fois par jour) et d'évérolimus (5 mg), qui est à la
Évérolimus Cmax: fois substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et du
2.50 (2.12, 2.94) CYP3A4, a entraîné une exposition accrue à
l'évérolimus. La demi-vie de l'évérolimus n'a pas été
affectée. A l'instauration du traitement par Epidyolex
chez des patients prenant de l'évérolimus, il convient
de surveiller les concentrations du principe actif
d'évérolimus dans le sang et d'adapter la posologie en
conséquence. A l'instauration du traitement par
évérolimus chez les patients prenant une dose stable
d'Epidyolex, il est recommandé d'administrer une dose
initiale plus faible d'évérolimus et de surveiller la
concentration sanguine du principe actif. Il faut
s'attendre à une exposition accrue à d'autres substrats
de la P-gp administrés par voie orale (par ex.
sirolimus, tacrolimus, digoxine) en cas d'utilisation
concomitante d'Epidyolex. L'administration orale
concomitante d'Epidyolex doit faire envisager une
surveillance de la concentration sanguine du principe
actif et une réduction de la dose des autres substrats
de la P-gp. Les recommandations posologiques figurant
dans les informations professionnelles des préparations
concernées doivent être respectées.
Substrats/Inhibiteur
s du CYP2C19
Fluconazole CBD AUCt: 1.21 Le fluconazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, n'a
(1.08, 1.36) CBD qu'un faible impact sur l'exposition au CBD et entraîne
Cmax: 1.24 (1.05, une faible diminution de l'exposition au 7-OH-CBD.
1.47) 7-OH-CBD Aucun de ces changements n'est considéré comme
AUCt: 0.71 (0.61, cliniquement significatif. Epidyolex peut entraîner une
0.82) 7-OH-CBD augmentation des concentrations plasmatiques de
Cmax: 0.59 (0.48, médicaments métabolisés par le CYP2C19, par ex.
0.72) L'effet sur oméprazole et clobazam (voir ci-dessus). Il convient
la fluconazole n'a d'envisager une réduction de la dose pour des
pas été étudié. médicaments constituants des substrats sensibles du
CYP2C19 ou qui présentent une marge thérapeutique
étroite, utilisés en concomitance.
Inducteurs du
CYP2C19
Rifampicine CBD AUCt: 0.68 La rifampicine et d'autres puissants inducteurs du
(0.61, 0.75) CBD CYP2C19 peuvent entrainer une diminution des
Cmax: 0.66 (0.56, concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc
0.78) 7-OH-CBD diminuer l'efficacité d'Epidyolex.
AUCt: 0.37 (0.33,
0.41) 7-OH-CBD
Cmax: 0.33 (0.29,
0.38) L'effet sur
la rifampicine n'a
pas été étudié.
Substrats/inhibiteur
s du CYP3A4
Midazolam Midazolam AUCt: Epidyolex n'a aucun effet sur la clairance du midazolam
0.92 (0.78, 1.09) et aucune influence sur la clairance d'autres substrats
Midazolam Cmax: sensibles du CYP3A4 n'est attendue.
0.80 (067, 0.96)
1'-hydroxymidazolam
AUCt: 1.68 (1.41,
2.01) 1'-hydroxymida
zolam Cmax: 1.12
(0.93, 1.34) L'effet
sur le cannabidiol
n'a pas été étudié.
Itraconazole CBD AUCt: 1.05 L'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a
(0.96, 1.15) CBD aucun effet sur l'exposition au CBD et n'entraîne
Cmax: 1.01 (0.82, qu'une augmentation minime, cliniquement non
1.25) 7-OH-CBD significative sur l'exposition au 7-OH-CBD.
AUCt: 1.17 (1.07,
1.27) 7-OH-CBD
Cmax: 1.06 (0.90,
1.25) L'effet sur
l'itraconazole n'a
pas été étudié.
Inducteurs de CYP3A4
par ex., rifampicine Voir les données Des inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les
, carbamazepine, d'études sur la concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc
enzalutamide, rifampicine (inducte entrainer une diminution de l'efficacité d'Epidyolex.
mitotane, millepertu urs du CYP2C19) Une adaptation de la dose peut être nécessaire.
is (Hypericum
perforatum)
Substrats/inhibiteur
s des CYP2C8 et
CYP2C9
par ex., repaglinide Une éventuelle La survenance d'effets indésirables en cas
, warfarine interaction médicame d'administration concomitante avec Epidyolex devrait
nteuse n'a pas été faire envisager cliniquement une réduction de dose des
étudiée. substrats des CYP2C8 et CYP2C9.
Substrats/inhibiteur
s des CYP1A2
par ex., theophyllin Cofféine AUCt: 1.88 Ces données indiquent que l'Epidyolex est un inhibiteur
e, cofféine (1.56, 2.27) Cofféin faible du CYP1A2. Des augmentations modestes similaires
e Cmax: 1.15 (1.04, de l'exposition peuvent être observées avec d'autres
1.26) substrats sensibles du CYP1A2 (par ex. théophylline ou
tizanidine). Un ajustement de dose des substrats des
CYP1A2 et CYP2B6 devrait être apprécié cliniquement.
Les recommandations posologiques figurant dans les
informations professionnelles des préparations
concernées doivent être respectées.
Substrats/inhibiteur
s des CYP2B6
par ex., bupropione, Une éventuelle Un ajustement de dose des substrats des CYP2B6 devrait
éfavirenz interaction médicame être apprécié cliniquement.
nteuse n'a pas été
étudiée.
Substrats/inhibiteur
s des UGT1A7,
UGT1A9 et UGT2B7
par ex., diflunisal, Une éventuelle Une appréciation clinique d'une réduction de dose des
propofol, fénofibra interaction médicame substrats des UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7 ou d'Epidyolex
te, gemfibrozil, nteuse n'a pas été s'impose en présence d'effets indésirables en cas
morphine, lorazepam étudiée. d'administration concomitante avec Epidyolex.
Substrats/inhibiteur
s des UGT1A1,
UGT1A4 et UGT1A6
par ex., lamotrigine Une éventuelle Le métabolite 7-COOH-CBD est in vitro un inhibiteur de
, olanzepine, interaction médicame l'action médiatée par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6. Une
paracétamol nteuse n'a pas été réduction de la dose peut s'imposer en cas
étudiée. d'administration concomitante de substrats avec ces UGT.
Substrats/inhibiteur
s des P-gp (administ
ré par voie orale)
par ex., sirolimus, Voire AEs, évérolimu
tacrolimus, évérolim s
us digoxine
Contrazeptifs oraux
par ex., éthinylestr Une éventuelle Le cannabidiol n'est pas un inducteur du CYP3A4; par
adiol, lévonorgestre interaction médicame conséquent, aucun changement de la pharmacocinétique de
l nteuse n'a pas été contraceptifs hormonaux n'est attendu.
étudiée.
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