PharmacocinétiqueLes paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 17.
Tableau 17: Paramètres
pharmacocinétiques des composants
de Trikafta
Elexacaftor Tezacaftor Ivacaftor
Informations générales
ASC (ET), µg-h/mla 162 (47,5)b 89,3 (23,2)b 11,7 (4,01)c
Cmax, (ET), µg/mla 9,2 (2,1) 7,7 (1,7) 1,2 (0,3)
Temps jusqu'à l'état d'équilibre, ≤7 jours ≤8 jours ≤3 à 5 jours
jours
Rapport d'accumulation 2,2 2,07 2,4
Absorption
Biodisponibilité absolue 80 % Non déterminée Non déterminée
Tmax médian (valeurs extrêmes), 6 (4 à 12) 3 (2 à 4) 4 (3 à 6)
heures
Effet des aliments Augmentation de 1,9 Pas d'effet clinique Augmentation de 2,5
à 2,5 fois de l'ASC ment significatif à 4 fois de l'exposi
(repas à teneur tion
modérée en graisses)
Distribution
Volume apparent de distribution 53,7 (17,7) 82,0 (22,3) 293 (89,8)
moyen (ET), litresd
Fixation aux protéinese > 99 % environ 99 % environ 99 %
Élimination
Demi-vie effective moyenne (ET), 27,4 (9,31) 25,1 (4,93) 15,0 (3,92)
heuresf
Clairance apparente moyenne (ET), 1,18 (0,29) 0,79 (0,10) 10,2 (3,13)
l/heure
Métabolisme
Voie principale CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP3A4/5
Métabolites actifs M23-ELX M1-TEZ M1-IVA
Activité du métabolite par Similaire Similaire Environ 1/6e de
rapport à la substance mère celle de la substanc
e mère
Excrétiong
Voie principale • Fèces: 87,3 % • Fèces: 72 % (sous • Fèces: 87,8 % •
(principalement forme inchangée ou Urines: 6,6 %
sous forme de sous forme de
métabolites) • M2-TEZ) • Urines:
Urines: 0,23 % 14 % (0,79 % sous
forme inchangée)
a Après administration
d'elexacaftor 200 mg et de
tezacaftor 100 mg une fois par
jour/ivacaftor 150 mg toutes les
12 heures à l'état d'équilibre
chez des patients atteints de
mucoviscidose âgés de 12 ans et
plus. b ASC0-24h. c ASC0-12h. d
Ni l'elexacaftor, ni le
tezacaftor ni l'ivacaftor ne se
fixent de façon préférentielle
dans les hématies humaines. e
L'elexacaftor et le tezacaftor se
fixent principalement à
l'albumine. L'ivacaftor se fixe
principalement à l'albumine, à
l'alpha-1 glycoprotéine acide et
à la gammaglobuline humaine. f
Les demi-vies terminales moyennes
(ET) de l'elexacaftor, du
tezacaftor et de l'ivacaftor sont
respectivement d'environ 24,7
(4,87) heures, 60,3 (15,7) heures
et 13,1 (2,98) heures. g Après
administration de doses
radiomarquées.
Absorption
Voir le tableau 17, "Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta" .
Distribution
Voir le tableau 17, "Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta" .
Métabolisme
Voir le tableau 17, "Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta" .
Élimination
Voir le tableau 17, "Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta" .
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d'elexacaftor, de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC de l'elexacaftor était augmentée de 25 % et la Cmax de 12 %, l'ASC du M23elexacaftor était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l'ASC de l'elexacaftor et du M23elexacaftor combinés était augmentée de 36 % et la Cmax de 24 %, l'ASC du tezacaftor était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 50 % et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
Tezacaftor et ivacaftor
Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 % et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
Ivacaftor
Dans une étude menée avec l'ivacaftor seul, la Cmax de l'ivacaftor était comparable mais l'ASC0-∞ était augmentée d'un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
Troubles de la fonction rénale
L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale en phase terminale.
Dans les études pharmacocinétiques chez l'homme menées avec l'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor, l'élimination urinaire de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement).
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition de l'elexacaftor était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le tezacaftor seul ou en association avec l'ivacaftor dans les études de phase II ou de phase III a montré que l'insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Sexe
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
Enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans
Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 18. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
Tableau 18: ASC0-24h
,ss moyenne (ET) de
l'elexacaftor, du
tezacaftor et de
l'ivacaftor par
tranche d'âge
Tranche d'âge/ poids Dose Elexacaftor ASC0-24h M23-elexacaftor Tezacaftor ASC0-24h, M1-tezacaftor Ivacaftor ASC0-12h,s
,ss ( µg-h/ml) ASC0-24h,ss (μg-h/ml ss (µg-h/ml) ASC0-24h,ss (μg-h/ml s (µg-h/ml)
) )
Patients âgés de 2 Elexacaftor 80 mg 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
à < 6 ans, < 14 kg une fois par jour/te
(N = 16) zacaftor 40 mg une
fois par jour/ivacaf
tor 60 mg le matin
et ivacaftor 59,5
mg le soir
Patients âgés de 2 Elexacaftor 100 mg 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90.2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
à < 6 ans, ≥14 kg une fois par jour/te
(N = 59) zacaftor 50 mg une
fois par jour/ivacaf
tor 75 mg toutes
les 12h
Patients âgés de 6 Elexacaftor 100 mg 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
à < 12 ans < 30 kg une fois par jour/te
(N = 36) zacaftor 50 mg une
fois par jour/ivacaf
tor 75 mg toutes
les 12 heures
Patients âgés de 6 Elexacaftor 200 mg 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
à < 12 ans ≥30 kg une fois par jour/te
(N = 30) zacaftor 100 mg une
fois par jour/ivacaf
tor 150 mg toutes
les 12 heures
Adolescents âgés de Elexacaftor 200 mg 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
12 à < 18 ans (N = une fois par jour/te
72) zacaftor 100 mg une
fois par jour/ivacaf
tor 150 mg toutes
les 12 heures
Adultes âgés de ≥18 Elexacaftor 200 mg 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
ans (N = 179) une fois par jour/te
zacaftor 100 mg une
fois par jour/ivacaf
tor 150 mg toutes
les 12 heures
ET: écart-type;
ASCss : aire sous
la courbe de la
concentration par
rapport au temps à
l'état d'équilibre.
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