Propriétés/EffetsCode ATC
L01FD01
Herzuma est un biosimilaire.
Mécanisme d’action
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG1 kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.
Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO18255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité HER2, ce taux est de 22,1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.
Pharmacodynamique
Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.
Aussi bien les études in vitro que les essais chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Herzuma ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Herzuma s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.
Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:
Score d'intensité Coloration Evaluation de la
de coloration surexpression de
HER2
0 Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la Négative
membrane est observée dans moins de 10% des cellules
tumorales.
1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la Négative
membrane est observée dans plus de 10% des cellules
tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une
partie de leur membrane.
2+ Une coloration faible à modérée de toute la membrane Équivoque
est observée dans plus de 10% des cellules tumorales.
3+ Une coloration modérée à forte de toute la membrane est Positive
observée dans plus de 10% des cellules tumorales.
Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.
Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.
Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction oeso-gastrique
Seule une méthode fiable et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. L'IHC est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une méthode d'hybridation in situ à l'argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test. Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et SISH certifiés.
Dans l'étude ToGA, les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH positives étaient définis HER2- positifs et ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude clinique, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un IHC3+, ou IHC2+ et un résultat FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les méthodes SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
Herzuma ne doit être utilisé que chez les patients dont la tumeur présente une forte surexpression de HER2, c.-à-d. IHC3+ ou IHC2+ plus un résultat FISH ou SISH positif.
L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, p.ex. FISH ou SISH sur des fragments tumoraux fixés.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:
Score Coloration de l'échantillon Coloration de l'échantillon Evaluation de la
chirurgical biopsique surexpression de
HER2
0 Aucune coloration n'est Aucune coloration n'est Négative
observée ou la coloration observée ou une coloration
de la membrane est membranaire n'est observée
observée dans moins de 10% dans aucune cellule
des cellules tumorales tumorale
1+ Une coloration faible ou à Un amas de cellules Négative
peine perceptible de la tumorales avec une
membrane est observée dans coloration membranaire
au moins 10% des cellules faible ou à peine
tumorales. Les cellules ne perceptible est observé
sont colorées que sur une indépendamment du
partie de leur membrane pourcentage de cellules
tumorales colorées
2+ Une coloration membranaire Un amas de cellules Équivoque
complète ou basolatérale, tumorales avec une
faible à modérée, est coloration membranaire
observée dans au moins 10% faible à modérée,
des cellules tumorales complète, basolatérale ou
latérale, est observé
indépendamment du
pourcentage de cellules
tumorales colorées
3+ Une coloration membranaire Un amas de cellules Positive
complète, basolatérale ou tumorales avec une
latérale, forte, est coloration membranaire
observée dans au moins 10% forte, complète, basolatéra
des cellules tumorales le ou latérale, est
observé indépendamment du
pourcentage de cellules
tumorales colorées
En règle générale, le résultat du test FISH ou SISH est considéré comme positif si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.
Une expression de HER2 est retrouvée en majorité dans le sous-type histologique intestinal. À la différence du cancer du sein, la coloration par immunohistochimie est la plupart du temps incomplète dans le cancer de l'estomac.
HER2 peut être mis en évidence sous forme de molécule libre dans le plasma (shedding). Mais il n'y a pas de corrélation entre l'importance de l'expression de HER2 dans le plasma et l'évolution clinique. On ne dispose d'aucune donnée sur le "shedding" dans le cancer de l'estomac.
Efficacité clinique
Cancer du sein métastatique
Au cours des essais cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et qui n'avaient pas répondu à une ou plusieurs chimiothérapies instaurées pour traiter leur maladie métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer du sein métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par le paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion de 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel (perfusion de 100 mg/m2 pendant une heure), administré seul ou en association avec du trastuzumab, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par trastuzumab jusqu'à la progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines à titre de traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Néanmoins, l'association du trastuzumab plus docétaxel s'est avérée efficace chez tous les patients – qu'ils aient reçu ou non une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans l'étude pivot (trastuzumab en monothérapie et trastuzumab + paclitaxel) était la coloration immunohistochimique HER2 sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires (tumeurs mammaires) utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin ont été utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients avec une coloration cotée 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que ceux avec une coloration cotée 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que le bénéfice thérapeutique a été supérieur chez les patients présentant une surexpression plus marquée de HER2 (3+).
L'immunohistochimie a constitué la principale méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel administré seul ou en association avec le trastuzumab. Un test FISH a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+ (IHC) et 95% des patients présentaient un IHC3+ et/ou un FISH positifs.
Traitement combiné associant le trastuzumab et paclitaxel ou docétaxel:
Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association (avec le paclitaxel ou le docétaxel) sont résumées dans le tableau suivant:
Paramètre Association Monothérapie
Trastuzumab plus Paclitaxel1 Trastuzumab plus Docétaxel2 Trastuzumab1
paclitaxel1 docétaxel2
n=68 n=77 n=92 n=94 n=172
Durée médiane de la 8,3(7,3−8,8) 4,6(3,7−7,4) 11,7(9,3−15,0) 5,7(4,6−7,6) 9,1(5,6−10,3)
réponse (mois)
(intervalle de
confiance à 95%)
TTP médian (mois) 7,1(6,2−12,0) 3,0(2,0−4,4) 11,7(9,2−13,5) 6,1(5,4−7,2) 3,2(2,6−3,5)
(intervalle de
confiance à 95%)
Durée médiane de 24,8(18,6−33,7) 17,9(11,2−23,8) 31,2(27,3−40,8) 22,7(19,1−30,8) 16,4(12,3−n.e.)
survie (mois)
(intervalle de
confiance à 95%)
Taux de réponse (%) 49%(36−61) 17%(9−27) 61%(50−71) 34%(25−45) 18%(13−25)
(intervalle de
confiance à 95%)
TTP = Time To Progression (délai jusqu'à progression); "n.e." indique que la valeur n'a pas pu être estimée ou n'a pas encore été atteinte.
1 Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée 3+ (IHC)
2 Population en intention de traiter
Traitement combiné associant trastuzumab et anastrozole:
Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois, p=0,0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16,5% versus 6,7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42,7% versus 27,9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4,8 mois versus 2,4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4,6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).
Cancer du sein au stade précoce
Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III.
L'étude BO16348 (HERA) avait pour but de comparer un traitement par le trastuzumab toutes les 3 semaines (durant 1 et 2 ans) à une observation chez des patients atteints de cancer du sein HER2positif au stade précoce. Avant l'administration du trastuzumab, les patients avaient subi une intervention chirurgicale, reçu une chimiothérapie validée et (si appropriée) une radiothérapie. Le traitement par trastuzumab sur 2 ans a par ailleurs été comparé au même traitement sur un an. Les patients affectés au groupe sous traitement par trastuzumab ont reçu une dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel, puis une dose de 6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant un ou deux ans.
Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.
Les résultats enregistrés dans l'étude BO16348 (HERA) en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau ciaprès:
Résultats obtenus en termes d'efficacité du trastuzumab (étude BO16348/HERA) (traitement durant 1 an) versus nontraitement: résultats lors du suivi médian à 12 mois* et à 8 ans**
Paramètre Suivi médian12 mois Suivi médian8 ans
Pas de trastuzumab, Trastuzumab,1 an Pas de trastuzumab, Trastuzumab,1 an
uniquement suivi uniquement suivi
n=1693 n=1693 n=1697*** n=1702***
Survie sans maladie
|
