Effets indésirablesDasatinib Zentiva en monothérapie
Au total, l'expérience des essais cliniques pour dasatinib administré en monothérapie représente 2900 patients, dont 2712 adultes et 188 enfants et adolescents. Les 2712 patients adultes incluaient 324 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 2388 patients adultes atteints de LMC ou LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants à l'imatinib.
La majorité des patients traités par le dasatinib ont subi des effets indésirables. La plupart des réactions ont été de nature légère à modérée. Chez les patients adultes qui n'ont pas été traités auparavant, il s'est avéré nécessaire un arrêt du traitement chez 5% des patients dans les 12 mois et chez 14% des patients dans les 60 mois. Sur la population totale de 2712 patients adultes traités par dasatinib, 19% des patients ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement.
Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients adultes sur 215 présentant une intolérance à l'imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu'avec l'imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients adultes ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L'effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
En cas de myélosuppression de grade 3/4, une courte interruption du traitement ou une réduction de la posologie était généralement nécessaire. Un arrêt prolongé de la thérapie s'est avéré nécessaire chez 2% des patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 5% des patients adultes ayant présenté une résistance ou une toxicité significative lors du traitement antérieur par imatinib.
Le profil général de tolérance de dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la population adulte, à l'exception de l'absence de cas rapporté d'épanchement péricardique, d'épanchement pleural, d'œdème pulmonaire ou hypertension pulmonaire chez enfants et adolescents. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib, 2 (1.5%) enfants ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement.
Dans les études de LMC pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte.
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés chez les patients qui ont reçu dasatinib en monothérapie dans les études cliniques dans un contexte post-marketing. Ils sont classés par systèmes d'organes et par incidence.
Les fréquences sont définies comme suit:
très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
Tableau 5 Résumé
sous forme de
tableau des effets
indésirables
Infections et
infestations
Très fréquents infection (bactérienne, virale, fongique) (10%)
Fréquents pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies
respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique,
septicémie (dont des cas mortels occasionnels)
Inconnus réactivation de l'hépatite B
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Très fréquents thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en
phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+
71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en
phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+
75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase
chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%)
Fréquents neutropénie fébrile
Occasionnels lymphadénopathie, lymphopénie
Rares érythroblastopénie (pure red cell aplasia)
Affections du
système immunitaire
Occasionnels réactions d'hypersensibilité (y compris érythème noueux)
Rares choc anaphylactiquea
Affections endocrini
ennes
Occasionnels hypothyroïdie
Rares hyperthyroïdie, thyroïdite
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Fréquents troubles de l'appétit, hyperuricémie
Occasionnels syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie,
hypercholestérolémie
Rares diabète sucré
Affections psychiatr
iques
Fréquents dépression, insomnie
Occasionnels anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée
Affections du
système nerveux
Très fréquents céphalées (24%)
Fréquents étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie
périphérique), somnolence
Occasionnels hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l'équilibre
Rares accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires,
convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie
Affections oculaires
Fréquents troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction
de l'acuité visuelle), sécheresse des yeux
Occasionnels déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus
Affections de
l'oreille et du
labyrinthe
Fréquents acouphènes
Occasionnels pertes d'audition, vertiges
Affections cardiaque
s
Fréquents insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y
compris tachycardie), palpitations
Occasionnels hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue
fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie
ventriculaire), allongement de l'intervalle QT, ondes T suspectes,
augmentation de la troponine
Rares cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cœur,
allongement de l'intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne,
pleuropéricardite
Inconnus fibrillation auriculaire/flutter auriculaire
Affections vasculair
es
Très fréquents hémorragies (15%)
Fréquents hypertension, flush
Occasionnels hypotension, thrombophlébite, thrombose
Rares thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis
Inconnus microangiopathie thrombotique
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Très fréquents épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%)
Fréquents œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire,
pneumonie, toux
Occasionnels hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie,
chylothorax
Rares syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome,
ARDS), embolie pulmonaire
Inconnus maladies interstitielles pulmonaires
Affections gastro-in
testinales
Très fréquents diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%)
Fréquents ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite,
inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie,
constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de
la cavité buccale
Occasionnels pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, œsophagite, ascite, dysphagie,
fissure anale, maladie de reflux gastro-œsophagien
Rares gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule
anale
Affections hépatobil
iaires
Fréquents augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de
bilirubine grade 3/4
Occasionnels hépatite, cholestase, cholécystite
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquents éruptions cutanées (23%)
Fréquents prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire,
hyperhidrose
Occasionnels dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation,
ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied
(érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires
Rares vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée
Inconnus syndrome de Stevens-Johnson
Affections musculo-s
quelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquents douleurs musculo-squelettiques (15%)b
Fréquents faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs
musculo-squelettiques, spasmes musculaires
Occasionnels rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
Rares fusion des épiphyses retardéec , retard de croissancec
Affections du rein
et des voies urinair
es
Occasionnels insuffisance rénale / défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de
miction, protéinurie
Rares troubles de la fonction rénale
Inconnus syndrome néphrotique
Affections gravidiqu
es, puerpérales et
périnatales
Rares avortement
Affections des
organes de reproduct
ion et du sein
Occasionnels gynécomastie, troubles de la menstruation
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Très fréquents œdème périphérique (15,4%), œdème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre
(14%)
Fréquents frissons, douleurs, asthénie, œdèmes généralisésd, épanchement
Occasionnels malaise, autres œdèmes superficiels, gonflement périphérique
Rares trouble de la locomotion
Investigations
Très fréquents hypophosphatémie de grade 3/4 (7-21%)
Fréquents perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique,
hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie
Occasionnels élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des
gamma-glutamyl-transférases
a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant "fréquente" .
Dasatinib Zentiva en association avec une chimiothérapie:
Enfants et Adolescents atteints de LAL Ph+
Dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées auprès d'un total de 161 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+. Dans l'étude pivot, 106 enfants et adolescents ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l'étude support, sur 55 enfants et adolescents, 35 patients ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d'une à deux semaines sans traitement) et 20 enfants et adolescents ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu.
Parmi les 126 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1.6%) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement
L'incidence des effets indésirables plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée par l'investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l'appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
Le profil général de tolérance de dasatinib en association avec une chimiothérapie chez les enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ était similaire à celui de la population adulte et aux effets attendus de la chimiothérapie, à l'exception d'une incidence plus faible d'épanchement pleural chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.
Dans les études de LAL pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte, ceci dans le contexte d'un patient atteint de leucémie aiguë également traité par chimiothérapie.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir "Mises en garde et précautions" ).
Chylothorax
Des cas de chylothorax ont été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural. Certains cas de chylothorax ont disparu après l'arrêt, l'interruption ou une réduction de la dose de dasatinib, mais la plupart des cas ont également exigé un traitement supplémentaire.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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