Données précliniques

Carcinogénicité
Chez des rats, traités quotidiennement pendant presque toute la vie avec des injections de 5.30 ou 75 µg/kg, de tériparatide, il y a eu une augmentation de la formation d'os dépendante de la dose et une augmentation de l'incidence d'ostéosarcomes (voir "Mises en garde et précautions" ). Les ostéosarcomes, tumeurs osseuses malignes rares chez le rat, ont été observés chez des rats mâles et femelles dans tous les groupes de doses. Les ostéosarcomes ne sont survenus chez les rats qu'en lien avec une forte augmentation de la formation d'os. Le tériparatide n'a pas augmenté l'incidence d'une quelconque autre néoplasie chez le rat.
Une deuxième étude de carcinogénicité a révélé que la survenue d'ostéosarcomes dépend de la dose et de la durée du traitement. Des rats blancs au squelette mature qui ont reçu pendant 6 ou 20 mois des doses quotidiennes de 5 µg/kg de tériparatide, n'ont pas développé d'ostéosarcomes. Ce niveau de dosage sans répercussion observée (noobservedeffect-level [NOEL]), au sens de néoplasies osseuses correspond à une exposition systémique trois fois supérieure à celle obtenue chez des femmes après la ménopause et des hommes à qui une dose déterminée à partir de l'AUC de 20 µg (environ 0.3 µg/kg) est administrée.
Si la pertinence de ces résultats n'est pas connue pour l'être humain, on n'a néanmoins observé aucun ostéosarcome, ni dans les études cliniques, ni pendant la période d'observation subséquente au traitement. De même, chez des singes ovariectomisés qui ont été observés pendant 18 mois ou pendant une période de suivi de 3 ans après la fin du traitement, aucune tumeur osseuse n'a été observée. Une élévation chronique des taux sanguins de PTH, telle qu'elle se produit sur le plan clinique dans l'hyperparathyroïdie primaire ou secondaire, n'est pas associée à un risque accru d'ostéosarcome.
Des études chez l'animal ont montré qu'un flux sanguin hépatique fortement réduit diminue l'apport de PTH au principal système de dégradation et par conséquent, également l'excrétion de PTH (I-84). Des études in vitro ont montré que des cellules phagocytaires à haute capacité spécifiques du foie constituent le principal système de dégradation dans les capillaires sinusoïdes hépatiques. Ce sont ces cellules de Kupffer hépatiques, et non les hépatocytes, qui fragmentent la PTH (I-34) et la PTH (I-84). Les fragments sont ensuite éliminés de la circulation sanguine par excrétion rénale.
Toxicité sur la reproduction
Le tériparatide n'a pas manifesté d'effets tératogènes chez le rat, la souris ou le lapin. Chez des lapines gestantes, il y a eu, à des doses >3 µg/kg, une mortalité embryonnaire ou fœtale imputable à l'élévation des valeurs du calcium sanguin. À des doses allant jusqu'à 300 µg/kg, le tériparatide n'a pas altéré la fertilité des rats mâles ou femelles.
Mutagénicité
Le tériparatide ne s'est avéré génotoxique dans aucun des systèmes de test suivants: test d'Ames de mutagénèse bactérienne avec ou sans activation, test de lymphome chez la souris pour des mutations de cellules mammaires, test d'aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois et test du micronoyau in vivo chez des souris.