| Information professionnelle sur Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique / Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique: | Zambon Svizzera SA | | CompositionPrincipes actifs
Rivastigmine.
Excipients
Patch transdermique:
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique sont des patchs rectangulaires transparents avec des angles arrondis, qui sont constitués des couches suivantes:
-Couche de support: film polyéthylène téréphtalate;
-Couche contenant le principe actif: tout-rac-α-tocophérol, copolymère d'acrylate de 2-éthylhexyle et d'acétate de vinyle, copolymère de méthacrylate de butyle et de méthacrylate de méthyle;
-Membrane perméable au principe actif: film de polyéthylène;
-Couche adhésive: polyisobutylène, polybutylène;
-Film protecteur détachable: film polyester siliconé;
-Encre d'impression bleue.
Pansement de protection:
Outre le patch transdermique, chaque emballage contient également un mince pansement de protection ovale de couleur beige pour la fixation, composé de copolymère d'acrylate et d'acétate de vinyle, matériau de support: polyester, avec une dimension de 25,1 cm² respectivement de 46,7 cm². Les pansements de protection sont conditionnés individuellement en sachets scellés. La mention suivante figure sur les sachets: Pansement de protection sans principe actif.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéPatch transdermique
Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique:
Un patch transdermique libère 4,6 mg de rivastigmine par 24 heures. Un patch transdermique de dimension de 10,8 cm2 contient 25,92 mg de rivastigmine. Le patch est transparent et porte la mention suivante: "RID-TDS 4.6 mg/24 h" .
Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique:
Un patch transdermique libère 9,5 mg de rivastigmine par 24 heures. Un patch transdermique de dimension de 21,6 cm2 contient 51,84 mg de rivastigmine. Le patch est transparent et porte la mention suivante: "RID-TDS 9.5 mg/24 h" .
Indications/Possibilités d’emploiPour le traitement symptomatique des patients présentant une démence légère à modérée de type maladie d'Alzheimer.
Posologie/Mode d’emploiRivasur deux fois par semaine, Patch transdermique doit être utilisé deux fois par semaine à des jours fixes (après quatre jours respectivement après trois jours) (voir également "Mode d'administration" ).
L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic de la maladie d'Alzheimer doit être posé à l'aide des recommandations actuellement en vigueur.
Le traitement ne doit être instauré que si un soignant est disponible pour surveiller l'utilisation du médicament par le patient. De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités par rivastigmine doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
Posologie
Patch transdermique Quantité de rivastigmi Taux de libération de
ne par patch rivastigmine/24 h in vivo
Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 25,92 mg 4,6 mg
heures, Patch transdermique
Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 51,84 mg 9,5 mg
heures, Patch transdermique
Instauration du traitement
Le traitement démarre avec Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique.
Traitement d'entretien
Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être augmentée en passant à Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique, pour autant que la tolérance le permette. Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
Ajustement posologique/titration
Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique correspond à la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement par Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique est bien toléré, la dose pourra être augmentée à 13,3 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score Mini-Mental State Examination (MMSE)) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin) après au moins six mois de traitement par Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique. Comme Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique n'a fait l'objet d'aucune étude à la posologie de 13,3 mg/24 h, ce dosage ne peut pas être atteint avec ce médicament. Dans ce cas, pour augmenter la dose, il convient par conséquent de passer à un autre médicament contenant de la rivastigmine qui est autorisé à ce dosage.
Interruption du traitement
Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux (p.ex. tremblement) préexistants s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps jusqu'à la disparition des effets indésirables.
Le traitement par Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si l'interruption du traitement n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera temporairement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
Passage des capsules ou de la solution buvable de rivastigmine à Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique
Il n'est pas possible de passer directement des capsules aux patchs de même dose. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou la solution buvable de rivastigmine peuvent passer à Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique selon le schéma suivant:
-Les patients avec une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique.
-Les patients avec une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique.
-Les patients avec doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique. Si la dose orale de 9 mg/jour n'est pas stable et/ou n'est pas bien tolérée, le passage à Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique est recommandé.
-Les patients avec une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique.
Après le passage à Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, à Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique, la dose d'entretien recommandée.
Il est recommandé d'appliquer le premier Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique le lendemain de la dernière dose administrée par voie orale.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la forme pharmaceutique orale en cas d'insuffisance hépatique légère (Classe Child-Pugh A, score 5-6) à modérée (Classe Child-Pugh B, score 7-9), les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative (Child-Pugh score ≥5), un plus grand nombre d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se manifester. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C, score 10-15) (voir "Contre-indications" , "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
Il convient d'être prudent lors de l'ajustement posologique chez ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. L'ajustement posologique doit être effectué avec prudence chez ces patients et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se manifestent, une réduction de la dose doit être envisagée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour ce groupe de patients ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer par rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique. L'administration de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique aux enfants n'est pas recommandée.
Mode d'administration
Les Rivasur deux fois par semaine, Patchs transdermiques sont changés deux fois par semaine, après quatre jours au maximum. Il est recommandé de définir deux jours fixes (p.ex. lundi et vendredi OU mardi et samedi OU mercredi et dimanche OU jeudi et lundi OU vendredi et mardi OU samedi et mercredi OU dimanche et jeudi) pour le changement de patch.
Le patch précédent doit être retiré avant d'appliquer un nouveau patch.
Le patch doit être remplacé par un nouveau après 4 jours au maximum. Il ne faut porter qu'un seul patch à la fois (voir "Mises en garde et précautions" et "Surdosage" ).
Pour ne pas nuire à l'adhérence du patch transdermique, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
Le nouveau patch doit être appliqué sur la peau propre, sèche, sans poils, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des vêtements près du corps.
Il n'est pas recommandé d'appliquer Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique sur la cuisse ou l'abdomen, car la biodisponibilité de la rivastigmine est réduite dans ces sites. Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. En cas de pilosité importante, il convient de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre la dépilation éventuellement nécessaire et l'application de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique.
Le site d'application doit être changé régulièrement afin d'éviter les irritations cutanées et une augmentation de l'exposition. Pour minimiser le risque possible d'irritation cutanée, il faut éviter d'appliquer un patch plusieurs fois sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
Les patients et les soignants doivent être informes des instructions d'utilisation importantes:
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique est constitué de deux parties:
un patch avec principe actif, rectangulaire et transparent (patch transdermique) et
un pansement tissé sans principe actif, ovale et de couleur beige (pansement de protection). Le pansement de protection sert uniquement à maintenir en place le patch avec principe actif.
Les deux patchs sont emballés en sachets individuels.
La date et le jour de l'application doivent être inscrits de manière lisible, avec un stylo résistant à l'eau, sur le nouveau pansement de protection avant son application. Pour ce faire, il est recommandé d'utiliser un stylo résistant à l'eau. Une fois que le patch précédent a été soigneusement retiré, le patch avec principe actif rectangulaire doit d'abord être appliqué sur un nouveau site, en appuyant fortement avec la paume de la main pendant au moins 15 secondes, jusqu'à ce que les bords soient bien collés. Le pansement de protection doit ensuite être appliqué par-dessus le patch transdermique en appuyant fortement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes, jusqu'à ce que les bords soient bien collés.
Si le patch avec principe actif et/ou le pansement de protection se décolle avant que le changement n'intervienne à la date prévue, l'ensemble doit être retiré et un nouveau patch avec principe actif et un nouveau pansement de protection doivent être appliqués, puis à leur tour remplacés à la date initialement prévue.
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes, comme pendant la douche/le bain ou par temps chaud.
En cas de baignade, veiller si possible à ce que le patch soit porté sous le maillot de bain. Le patient doit également veiller à ce que le patch ne se décolle pas lors de ces activités. Les situations extrêmes doivent être évitées.
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ne doit pas être exposé pendant longtemps à des sources de chaleur externes (p.ex. exposition trop longue au soleil, prendre le soleil, sauna, solarium).
Le patch transdermique et le pansement de protection ne doivent pas être découpés.
Après avoir retiré Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique, il convient de se laver les mains avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après avoir manipulé Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence. Du matériel de formation supplémentaire et un journal du patient doivent être remis et expliqués au patient et au soignant.
Contre-indicationsRivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ne doit pas être utilisé en cas d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique due aux patchs de rivastigmine (voir "Mises en garde et précautions" ).
L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine en cas d'insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C, score10-15) n'ont pas été étudiées.
Mises en garde et précautionsUsage médicamenteux non conforme et erreur de dosage résultant en un surdosage
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique est destiné à une utilisation sur plusieurs jours. La prudence est de mise compte tenu de la forte teneur en principe actif du patch. L'utilisation simultanée de plus d'un patch doit absolument être évitée.
L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent avec la dose, en particulier lors de changements de la dose.
Si le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être repris avec Rivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique, afin de minimiser le risque d'éventuelles réactions indésirables (p.ex. forts vomissements) (voir Ajustement posologique/titration – Interruption du traitement). Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4,5 mg de rivastigmine pour administration par voie orale après une interruption du traitement de 8 semaines.
Lors de l'utilisation de patchs de rivastigmine, des usages médicaux non conformes et des erreurs de dosage ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir "Surdosage" ). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch de rivastigmine alors qu'un nouveau patch a été appliqué, ce qui a conduit à un traitement avec plusieurs patchs simultanément. Les patients et les soignants doivent par conséquent être instruits sur l'utilisation correcte. Un document de formation supplémentaire et un journal du patient doivent être remis et expliqués au patient et au soignant (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Le risque d'usage médical non conforme, d'erreur de dosage et/ou de surdosage avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique n'a pas été évalué lors d'études cliniques et des données post-commercialisation ne sont pas disponibles à ce jour.
Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont dose-dépendants et peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'une augmentation de la dose. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions IV. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir "Effets indésirables" ).
Dans l'étude clinique chez les patients atteints de démence associée à une maladie de Parkinson, une augmentation des amylases et des lipases sériques est survenue plus fréquemment avec les formes pharmaceutiques orales de rivastigmine que sous placebo (voir "Effets indésirables" ). Il n'y a pas eu de corrélation entre ces élévations enzymatiques et une pancréatite clinique. En cas d'apparition de symptômes cliniques évoquant une pancréatite, il faut contrôler une éventuelle élévation des amylases et des lipases sériques chez les patients.
Perte de poids
Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique.
Autres effets indésirables dus à une activité cholinergique importante
En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique doit être arrêté à temps avant une anesthésie.
L'administration concomitante de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques requiert une prudence particulière.
Comme les autres substances cholinergiques, Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les comorbidités suivantes:
-Maladie du sinus ou autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (voir "Effets indésirables" );
-Gastrite active ou ulcère gastrique et/ou duodénal ou prédisposition à ceux-ci en raison d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion d'acide gastrique; la prudence est recommandée en cas d'association avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple);
-Prédisposition à une rétention urinaire ou aux crises convulsives, dans la mesure où les cholinomimétiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
-Asthme ou autres pneumopathies obstructives dans l'anamnèse. On ne dispose d'aucune expérience concernant le traitement de patients atteints d'asthme bronchique aigu.
Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou aggraver des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence ayant été traités par rivastigmine en capsules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir lors de l'utilisation de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique.
Bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes
Chez des patients traités par certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir.
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Par conséquent, la rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (voir "Effets indésirables" ), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients présentant une décompensation cardiaque, un antécédent récent d'infarctus du myocarde, des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou lors d'utilisation simultanée de médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir "Interactions" ). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant éventuellement des contrôles par ECG est nécessaire.
Réactions au site d'application et réactions cutanées
Comme tous les patchs, Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique peut entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir "Effets indésirables" ). Ces réactions ne sont pas en soi un indice sûr de sensibilisation. L'utilisation de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
Une dermatite de contact allergique doit être clarifiée si l'étendue de la réaction cutanée au site d'application dépasse la taille du patch, si une réaction locale marquée se manifeste (p.ex. érythème de taille croissante, œdème, papule, vésicule, démangeaison, douleur) et si les symptômes ne se sont pas améliorés significativement dans les 48 heures après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu et un examen plus approfondi doit être effectué (voir "Contre-indications" ).
Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de ne passer à un traitement oral par rivastigmine qu'après avoir obtenu un test allergique négatif et uniquement sous surveillance médicale étroite.
Il est possible que les patients sensibilisés à Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme pharmaceutique.
Il existe des rapports post-commercialisation isolés de patients présentant une dermatite allergique disséminée indépendante du mode d'administration de la rivastigmine (voie orale ou transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être définitivement arrêté. Ceci vaut pour toutes les formes pharmaceutiques de la rivastigmine (voir "Contre-indications" ).
Les patients et les soignants doivent être instruits de la possibilité de survenue de manifestations cutanées avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique et des mesures nécessaires à prendre dans ce cas.
Groupes de patients particuliers
Faible poids corporel: les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et ont tendance à arrêter le traitement à cause des effets indésirables. La dose chez ces patients doit être ajustée avec prudence et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Insuffisance hépatique: chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative (score Child-Pugh ≥5), des effets indésirables peuvent se manifester plus fréquemment. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Lors d'une augmentation de la dose, une prudence particulière est recommandée chez ces patients (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). Il convient de surveiller régulièrement ces patients à la recherche d'une aggravation de leur maladie hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients ayant une insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15) (voir "Contre-indications" ).
Insuffisance rénale: chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
InteractionsAucune étude spécifique sur l'utilisation de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique ou d'autres patchs de rivastigmine n'a été effectuée. Il n'est pas possible d'exclure complètement en raison de la pharmacocinétique différente du patch que le patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales de la rivastigmine.
Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases. Il ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas à prévoir.
Interactions théoriquement attendues en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
Métoclopramide
Compte tenu de la possibilité d'une potentialisation de l'effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
Médicaments influençant le système cholinergique
Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée simultanément à d'autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d'une potentialisation des effets. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (p.ex. oxybutynine, toltérodine).
Myorelaxants de type succinylcholine
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants de type succinylcholine au cours d'une anesthésie (voir "Mises en garde et précautions" ).
Interactions théoriquement attendues
Médicaments connus pour pouvoir entraîner un allongement de l'intervalle QT
Il convient d'être prudent lorsque la rivastigmine est utilisée en association avec d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (parmi lesquels les antiarythmiques de classe I et de classe III (notamment quinidine et amiodarone), les phénothiazines (p. ex., chlorpromazine), les benzamides (p. ex., sulpiride, tiapride), l'halopéridol, le pimozide, le dropéridol, les antidépresseurs tricycliques, le citalopram, la méthadone, le cisapride, le diphémanil, l'halofantrine, la mizolastine, la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine) et/ou une bradycardie. De plus, une surveillance clinique est nécessaire le cas échéant (voir "Mises en garde et précautions" ).
Interactions observées cliniquement
Bêtabloquants
Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, une potentialisation des effets et une bradycardie associée (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement associés au risque le plus élevé, mais des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont aussi été rapportés.
Interaction avec la nicotine
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23 % la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre par voie orale à une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
Interactions avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
Des études menées chez des sujets sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
L'administration concomitante de rivastigmine et d'autres médicaments fréquemment prescrits, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, antagonistes calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas modifié la cinétique de la rivastigmine et n'a pas été associé à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
Dans une étude avec des patients déments, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé après une prise simultanée de la rivastigmine et de la rispéridone. Cependant, il existe une contre-indication pour la rispéridone chez les patients déments avec symptômes parkinsoniens. On ne dispose d'aucune expérience de l'administration simultanée de la rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs. Aucun effet indésirable cliniquement pertinent n'a été constaté dans une autre étude portant sur le traitement de la démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par la prise simultanée de rivastigmine et de lévodopa (en association avec le bensérazide ou le carbidopa).
Grossesse, allaitementFemmes en âge de procréer
Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer. On ne connait pas l'effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine, l'enfant à naître ou le nouveau-né.
Grossesse
Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'être humain. Les études chez l'animal avec une utilisation orale n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir "Données précliniques" ). Néanmoins, la sécurité de la rivastigmine au cours de la grossesse chez l'être humain n'est pas suffisamment documentée. La préparation ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'utilité pour la mère dépasse nettement le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait. Chez l'être humain, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
Fertilité
Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents ou de leurs descendants (voir "Données précliniques" ). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'être humain.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa maladie d'Alzheimer peut réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. D'autre part, la rivastigmine peut induire des syncopes et un délire. Chez les patients atteints de démence traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
Effets indésirablesDans les quatre paragraphes qui suivent, les effets indésirables pour les patchs de rivastigmine une fois par jour et les formes pharmaceutiques orales de rivastigmine sont décrits pour les indications démence de type Alzheimer (DA) et démence liée à la maladie de Parkinson (DP). Ces effets indésirables ont été rapportés dans les études cliniques ou après la mise sur le marché.
Fréquences
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
"Très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (≥1/100 à <1/10), "occasionnel" (≥1/1'000 à <1/100), "rare" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rare" (<1/10'000 y compris cas isolés), "fréquence inconnue" (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
1) Traitement de la démence de type Alzheimer: Effets indésirables sous patchs de rivastigmine une fois par jour
Aucune étude clinique d'efficacité n'a été menée avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les données suivantes concernant les effets indésirables issues d'études cliniques d'efficacité réalisées avec d'autres patchs de rivastigmine.
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24 à 48 semaines, avec des patchs de rivastigmine une fois par jour à différents dosages chez 2'687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou après la mise sur le marché pour tous les formes pharmaceutiques de la rivastigmine dans les indications DA ou DP:
Nausée (22,6 %) et vomissement (19,9 %) sont les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de l'utilisation da patchs de rivastigmine une fois par jour.
Les effets secondaires de fréquence juste inférieure sont les réactions cutanées au site d'application (12,5 %, usuellement érythème au site d'application faible à modéré).
Infections et infestations
Fréquent Infection des voies urinaires
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent Diminution de l'appétit
Occasionnel Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent Anxiété, dépression, insomnie
Occasionnel Agitation, délire, hallucinations, agression
Fréquence inconnue Impatience*, cauchemars*
Affections du système nerveux
Fréquent Sensation vertigineuse, céphalée, somnolence**
Occasionnel Accident vasculaire cérébral, syncope, hyperactivité
psychomotrice
Très rare Symptômes extrapyramidaux
Fréquence inconnue Convulsion*, tremblement*
Affections cardiaques
Occasionnel Arythmies cardiaques (p.ex. bradycardie, extrasystoles
supraventriculaires)
Fréquence inconnue Tachycardie*, bloc AV*, fibrillation auriculaire*, maladie
du sinus*
Affections vasculaires
Fréquence inconnue Hypertension*
Affections gastro-intestinales
Fréquent Vomissement, nausée, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale
Occasionnel Ulcère gastrique, saignement gastro-intestinal (p.ex.
duodénite hémorragique)
Fréquence inconnue Pancréatite*
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue Hépatite*, tests hépatiques anormaux*
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Occasionnel Sudation augmentée (hyperhidrose)
Fréquence inconnue Prurit*, rash cutané*, érythème*, urticaire*, vésication*,
dermatite allergique (disséminée)*
Affections du rein et des voies
urinaires
Fréquent Incontinence urinaire
Troubles généraux et anomalies au
site d'administration
Très fréquent Réactions au site d'application (érythème, prurit,
œdème)***, dermatite de contact***
Fréquent Fatigue, asthénie
Occasionnel Malaise
Rare Chutes
Fréquence inconnue Hypersensibilité au site d'application*
Investigations
Fréquent Perte de poids
* Rapporté après la mise sur le marché, pour toutes les formes galéniques de rivastigmine.
** De la somnolence a été fréquemment rapportée dans une étude contrôlée de 24 semaines avec des patients chinois atteints de démence de type Alzheimer sous patchs de rivastigmine une fois par jour. Cependant, la somnolence est survenue occasionnellement dans la population générale.
*** Un érythème au site d'application, un œdème au site d'application, du prurit au site d'application et une dermatite de contact ont été rapportés très fréquemment dans une étude contrôlée de 24 semaines avec des patients japonais atteints de démence de type Alzheimer sous patchs de rivastigmine une fois par jour. Cependant, les réactions au site d'application sont survenues fréquemment dans la population générale et la dermatite de contact, occasionnellement.
2) Traitement de la démence de type Alzheimer: Effets indésirables sous les formes pharmaceutiques orales de rivastigmine
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés pendant les études cliniques incluant 3'926 patients atteints de la maladie Alzheimer prenant des capsules de rivastigmine (ce qui correspond à 6'587 patients-années).
Dans les études cliniques portant sur les formes orales de rivastigmine pour le traitement de la démence de type Alzheimer, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38 %) et les vomissements (23 %), en particulier pendant les augmentations de dose. Les études cliniques ont permis d'observer que les femmes sont plus fréquemment touchées par les effets indésirables gastro-intestinaux et la perte de poids.
Lors du traitement de patients atteints de démence de type Alzheimer, les effets secondaires suivants observés avec capsules/solution buvable de rivastigmine se différencient en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés sous patchs de rivastigmine une fois par jour:
Infections et infestations
Très rare Infection des voies urinaires
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Très fréquent Diminution de l'appétit (11 %)
Affections psychiatriques
Fréquent Agitation, confusion mentale, cauchemars
Occasionnel Insomnie, dépression
Très rare Hallucinations
Affections du système nerveux
Très fréquent Sensation vertigineuse (19 %)
Fréquent Tremblement
Rare Convulsions
Affections cardiaques
Rare Angine de poitrine, infarctus du myocarde
Très rare Troubles du rythme cardiaque (p.ex. bradycardie, bloc
auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
Affections vasculaires
Très rare Hypertension
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausée (38 %), vomissement (23 %), diarrhée (15 %)
Rare Ulcères gastro-intestinaux
Très rare Saignement gastro-intestinal, pancréatite, vomissement sévère
associé à une rupture œsophagienne
Affections hépatobiliaires
Occasionnel Modification des paramètres de la fonction hépatique
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent Sudation augmentée (hyperhidrose)
Rare Prurit, rash cutané
Très rare Syndrome de Stevens-Johnson (cas isolé)*
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Fréquent Malaise
Occasionnel Lésions accidentelles
* Le syndrome de Stevens-Johnson a été observé chez un patient qui était traité par plusieurs médicaments en plus de la rivastigmine.
3) Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous les formes pharmaceutiques orales de rivastigmine
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques portant sur la démence liée à la maladie de Parkinson traitée par les formes pharmaceutiques orales de rivastigmine.
Dans une étude (B2311) contrôlée, randomisée, de 24 semaines, 362 patients ont reçu des capsules de rivastigmine et 179 patients parkinsoniens, le placebo.
La durée moyenne d'exposition s'élevait à 20,6 semaines dans le groupe de la rivastigmine et 22,1 semaines dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients des deux groupes ont été traités pendant ≥24 semaines.
Dans une étude (B2315) en ouvert, randomisée de 76 semaines, 294 patients ont reçu des capsules de rivastigmine. L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 56 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblement, bradykinésie, rigidité en roue dentée, chute).
Lors d'une étude clinique portant sur les formes orales de la rivastigmine dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les tremblements (22,8 %), les nausées (38,4 %) et les vomissements (16,6 %) ont été rapportés le plus fréquemment.
Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous capsules/solution buvable de rivastigmine ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables sous patchs de rivastigmine une fois par jour lors du traitement de la démence de type Alzheimer:
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent Impatience
Affections du système nerveux
Très fréquent Tremblement (22,8 %)
Fréquent Aggravation de la maladie de Parkinson, bradykinésie, dyskinésie,
rigidité en roue dentée, hypokinésie, parkinsonisme
Occasionnel Dystonie
Affections cardiaques
Fréquent Bradycardie
Occasionnel Bloc AV, fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent Hypertension, hypotension
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Nausée (38,4 %), vomissement (16,6 %)
Fréquent Hypersécrétion des glandes salivaires
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent Sudation augmentée (hyperhidrose)
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Très fréquent Chute
Fréquent Troubles de la démarche
4) Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: Effets indésirables sous patchs de rivastigmine une fois par jour (remarque: cette indication ne dispose pas de l'autorisation de mise sur le marché en Suisse)
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'une étude (B2315) en ouvert, randomisée, de 76 semaines portant sur 288 patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson et traités par des patchs de rivastigmine une fois par jour.
L'exposition moyenne au médicament à l'étude était de 58 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, rigidité en roue dentée, chute).
Dans l'étude B2315 portant sur patchs de rivastigmine une fois par jour dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les chutes (11,8 %) et l'érythème au site d'application (10,8 %) ont été rapportés le plus fréquemment.
Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous patchs de rivastigmine une fois par jour ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables sous capsules/solution buvable de rivastigmine lors du traitement de la démence de type Alzheimer:
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Fréquent Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent Agitation, agression, hallucinations visuelles
Affections du système nerveux
Fréquent Tremblements, hypokinésie, bradykinésie, rigidité roue dentée,
dyskinésie, aggravation de la maladie de Parkinson
Affections vasculaires
Fréquent Hypertension
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Très fréquent Chute (11,8 %)
Fréquent Prurit, irritations, rash cutané, troubles de la démarche
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d'application (irritations cutanées)
Dans l'étude clinique D2340 contrôlée par substance active de 48 semaines, les réactions cutanées sous patchs de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24h et patchs de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24h lors du traitement d'un total de 567 patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée ont été examinées. Celles-ci ont été identifiées par déclaration des patients ou du personnel soignant. Les réactions cutanées rapportées le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec patchs de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24h et patchs de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24h, respectivement, ont été érythème (5,7 % vs. 4,6 %) et prurit (3,6 % vs. 2,8 %). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement, patchs de rivastigmine 13,3 mg/24h et patchs de rivastigmine 9,5 mg/24h: érythème (0,8 % vs. 1,6 %) et prurit (0,4 % vs. 1,2 %).
Les réactions cutanées étaient limitées au site d'application. La plupart des réactions cutanées ont été d'évolution légère à modérée et seulement chez 2,4 % des patients elles ont été classifiées comme graves.
Dans les études cliniques en double aveugle, contrôlées, de 24 semaines (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 et D2344 ainsi que l'étude d'extension DUS44E1), les réactions cutanées sous patchs de rivastigmine une fois par jour dans le cadre du traitement d'un total de 2'687 patients (dont 247 Chinois et 569 Japonais) atteints de démence de type Alzheimer ont été examinées. Les réactions au site d'application ont été essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3 % des patients traités avec les patchs de rivastigmine une fois par jour, des réactions cutanées sont apparues au site d'application et ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9 % des patients chinois et chez 8,4 % des patients japonais.
Les cas d'irritations cutanées ont été enregistrés séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluées par l'investigateur. Lorsque des irritations cutanées ont été observées, elles étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Les irritations cutanées ont été évaluées comme sévères chez ≤2,2 % des patients traités avec le patch de rivastigmine une fois par jour dans une étude contrôlée en double aveugle et chez ≤3,7 % des patients traités avec le patch de rivastigmine une fois par jour dans une étude contrôlée en double aveugle réalisée chez des patients japonais (voir "Mises en garde et précautions" ).
Patchs de rivastigmine deux fois par semaine
Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique a été comparé au patch de rivastigmine une fois par jour dans une étude de biodisponibilité comparative menée sur une période de 11 jours auprès de 58 sujets sains de sexe masculin âgés de 18 à 50 ans.
Les réactions cutanées ont été évaluées sur le plan clinique 0,5, 12, 24 et 48 heures après le retrait de chaque patch à l'aide d'une échelle clinique allant de 0 ( "aucune irritation" ), score de 1 ( "érythème minime, à peine perceptible" ), score de 2 ( "érythème net, bien visible, œdème minime ou réaction papuleuse minime" ) et score de 3 ( "rougeurs et nodules" ) jusqu'à score de 7 ( "réaction sévère qui s'étend au-delà de la taille du patch" ).
Après le retrait de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique, un score de 0 a été attribué dans 8,2 %, un score de 1 dans 36,8 %, un score de 2 dans 53,2 % et un score de 3 dans 1,01 % des tous les 696 points temporaux d'examen de l'étude.
Après le retrait du patch transdermique de rivastigmine une fois par jour, un score de 0 a été attribué dans 10,4 %, un score de 1 à 43,1 %, un score de 2 dans 45,1 % et un score de 3 à 1,4 % des tous les 1'972 points temporaux d'examen de l'étude. Le score médian était de 2 pour Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique et de 1 pour le patch de rivastigmine une fois par jour.
Dans un seul cas, une irritation prenant la forme d'une érosion au site d'application a été observée peu après le retrait du dernier de trois Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique (0,0 % pour le patch de rivastigmine une fois par jour). Cette irritation au site d'application était légèrement prononcée et a disparu spontanément le soir même.
Aucune des réactions observées au site d'application n'a entraîné l'arrêt du traitement ou n'a nécessité de traitement. Toutes les réactions au site d'application se sont améliorées avec le temps pendant la période d'observation de 48 heures après le retrait du patch transdermique.
Dans une autre étude clinique contrôlée par substance active, la tolérance cutanée et la capacité d'adhérence des patchs Rivasur deux fois par semaine et des patchs de rivastigmine une fois par jour ont été évaluées chez des sujets âgés (48 sujets âgés de 55 à 90 ans) après l'application d'un seul patch transdermique 0,5, 12, 24 et 72 heures après le retrait.
Après le retrait de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique, un score de 0 a été attribué dans 34,5 %, un score de 1 dans 34,5 %, un score de 2 dans 15,2 % et un score de 6 (éruption vésiculaire) dans 6,8 % des tous les 264 points temporaux d'examen de l'étude.
Après le retrait du patch transdermique de rivastigmine une fois par jour, un score de 0 a été attribué dans 62,1 %, un score de 1 à 27,1 %, un score de 2 dans 10,0 % et un score de 6 à 0,8 % des tous les 240 points temporaux d'examen de l'étude.
Le score médian était de 1 pour Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique et de 0 pour le patch de rivastigmine une fois par jour. De manière générale, une amélioration des réactions survenues au site d'application est intervenue pendant la période d'observation de 72 heures après le retrait du patch transdermique; cependant, les scores pour Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique se sont normalisés un peu plus lentement en comparaison à la préparation de référence.
Chez 6 des 48 sujets (12,5 %), une réaction vésiculaire a été observée après le retrait du patch transdermique. Parmi ces six sujets, cinq avaient utilisé Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique et un participant avait utilisé un patch transdermique de rivastigmine une fois par jour. Chez deux des patients traités avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique, la réaction vésiculaire était encore détectable après 72 heures. Dans tous les cas, la réaction a disparu spontanément après le retrait du patch transdermique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
La plupart des cas de surdosage accidentel de rivastigmine orale n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, salivation, transpiration, bradycardie, hypotonie, dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à un arrêt respiratoire et des convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se présenter, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée des patchs de rivastigmine (application simultanée de plusieurs patchs une fois par jour) ont été rapportées après la mise sur le marché, dans de rares cas également dans des études cliniques. De plus, des cas de vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, confusion mentale, hypertension, hallucinations et malaise ont été rapportés après la mise sur le marché. Des évolutions mortelles des cas de surdosage de rivastigmine se sont rarement présentées et le lien avec la rivastigmine était incertain. Les symptômes d'un surdosage et ses conséquences varient d'un patient à l'autre et la sévérité des conséquences ne peut pas être mise en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
Traitement
La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de env. 3,4 h et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patchs de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patchs pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées importantes et de vomissements, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables doivent faire l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.
En cas de surdosage massif, de l'atropine peut être administrée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse; ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. Ces mesures nécessitent une surveillance continue des fonctions cardiovasculaires. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
Propriétés/EffetsCode ATC
N06DA03
Mécanisme d'action
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer concernent les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les fonctions d'apprentissage et de mémorisation, dans la faculté d'attention et dans d'autres processus cognitifs. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et de la butyrylcholinestérase de type carbamate; elle est censée favoriser la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine. L'acétylcholine est libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente de manière sélective la disponibilité de l'acétylcholine au niveau du cortex et de l'hippocampe.
La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques qui surviennent chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la formation de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'ensuit également un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, qui constituent l'une des anomalies pathologiques de la maladie d'Alzheimer.
Pharmacodynamique
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires sains, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans la première 1,5 h après la prise. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ après 9 h de l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes hommes volontaires sains, mais cette inhibition ne s'est maintenue que pendant 3,6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine a été dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2x6 mg/jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2x6 mg/jour de rivastigmine, l'activité a diminué de plus de 60 % par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie uniquement entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et l'amélioration des résultats de tests partiels portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
Études cliniques avec le patch deux fois par semaine en cas de démence de type Alzheimer
Corrélation PK-PD entre les concentrations plasmatiques de rivastigmine et l'inhibition de la BuChE dans le plasma
La corrélation entre la concentration plasmatique de rivastigmine et l'inhibition de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le plasma après une utilisation répétée de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique a été évaluée dans une étude croisée, ouverte, randomisée, à 2 périodes, 2 séquences et doses multiples, menées chez des sujets sains, en utilisant comme comparaison le patch transdermique de référence appliqué une fois par jour. Chaque sujet recevait soit Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique qui était appliqué tous les 4 jours ou tous les 3 jours en alternance, soit un patch transdermique journalier de référence 9,5 mg/24 heures qui était appliqué pendant une durée de 24 heures. Des échantillons de sang ont été prélevés sur une période de 384 heures pour mesurer la concentration plasmatique de rivastigmine ainsi que pour déterminer l'effet inhibiteur sur l'activité de la BuChE dans le plasma. Pour chaque traitement, un prélèvement de sang supplémentaire (pré-dose) a été effectuée avant l'application du premier patch transdermique.
Après l'utilisation de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique tout comme du patch transdermique journalier de référence, les résultats indiquent que l'inhibition de la BuChE entre en action et augmente avec rapidité comparable, avec des valeurs d'inhibition proche du maximum après 8 à 12 heures. D'après les observations, l'activité de la BuChE dans le plasma a été inhibée jusqu'à 50 %. L'effet inhibiteur maximal sur l'activité de la BuChE dans le plasma était comparable pour les deux formulations.
La courbe d'inhibition moyenne de la BuChE de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique correspondait dans une large mesure à la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de la rivastigmine. Les variations présentes dans la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps ont également pu être observées dans la courbe d'inhibition de la BuChE en fonction du temps, c.-à-d. que le degré d'inhibition de la BuChE était proportionnel au taux plasmatique de rivastigmine.
Efficacité clinique
Aucune étude clinique d'efficacité n'a été menée avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique. Des études de bioéquivalence ont permis de montrer la transférabilité des résultats suivants provenant d'études cliniques d'efficacité réalisées avec les patchs de rivastigmine une fois par jour.
Études cliniques avec le patch une fois par jour de référence en cas de démence de type Alzheimer
L'efficacité des patchs de rivastigmine une fois par jour dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle et contrôlée par placebo sur 24 semaines (ENA713D2320:24) et au cours de la phase d'extension en ouvert qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle et contrôlée par substance active sur 48 semaines (ENA713D2340).
Études contrôlées sur 24 semaines
Les patients évalués dans une étude contrôlée par placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité a été établie à l'aide de critères d'évaluation indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants, et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living). Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères d'évaluation primaires ainsi que pour les principaux critères d'évaluation secondaires sont résumés dans les Tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Résultats à 24 semaines pour les trois instruments d'évaluation de patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée
Patch de rivastigmine une Capsule de rivastigmin Placebo
fois par jour 9,5 mg/24 e12 mg/jour
heures
PopulationITT-LOCF n=251 n=256 n=282
ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281)
Valeur initiale moyenne±é 27,0 ±10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
cart-type(ET)
Variation moyenneà la -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
semaine 24 ± ET
Valeur p versus placebo 0,005*1 0,003*1
ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)
Valeur p moyenne ± ET 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
Valeur p versus placebo 0,010*2 0,009*2
ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281)
Valeur initiale moyenne 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
±ET
Variation moyenneà la -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
semaine 24 ± ET
Valeur p versus placebo 0,013*1 0,039*1
*p≤0,05 versus placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
1Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs initiales comme covariable.
2Basé sur le test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays.
Une variation négative indique une amélioration pour le test ADAS-Cog. Une variation positive indique une amélioration pour l'ADCS-ADL, des valeurs d'ADCS-CGIC <4 indiquent amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17,4 % des patients traités par patchs de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures, 19,0 % de ceux traités par des capsules de rivastigmine (12 mg/jour) et 10,5 % de ceux sous placebo ont présenté une réponse cliniquement pertinente au traitement (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement pertinentes étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 4
Patients avec réponse
cliniquement significative
(%) après 24 semaines
Patch de rivastigmine une Capsule de rivastigm Placebo
fois par jour 9,5 mg/24 ine12 mg/jour
heures
Amélioration d'au moins 4 17,4* 19,0** 10,5
points sur l'ADAS-Cog sans
péjoration des scores
ADCS-CGIC et ADCS-ADL
*p<0,05, **p<0,01 versus placebo
Étude contrôlée par substance active sur 48 semaines
Les patients examinés dans l'étude contrôlée par substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité du patch de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24 heures à l'efficacité du patch de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale d'extension en ouvert de 24 à 48 semaines avec les patchs de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie comme une diminution du score MMSE soit de >2 points par rapport au dernier examen, soit de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été établie à l'aide de critères d'évaluation indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 48 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS-ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living qui permet d'évaluer les activités instrumentales).
Cette échelle évalue des activités cognitives plus complexes et constitue ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats des critères d'évaluation de l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Variation moyenne des valeurs initiales en double aveugle de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps
Population visite Patch de rivastigmin Patch de rivastigmin
e une fois par jour e une fois par jour
13,3 mg/24 heures 9,5 mg/24 heures
N=265 N=271
N Moyenne N Moyenne DLSM IC à 95 % Valeur de p
ADAS-Cog
LOCF Valeur initiale 264 34,4 268 34,9
Semaine 48en double Valeur 264 38,5 268 39,7
aveugle
Variation 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227
ADCS-IADL
LOCF Valeur initiale 265 27,5 271 25,8
Semaine 48 Valeur 265 23,1 271 19,6
Variation 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*
IC-intervalle de confiance
DLSM-Difference in Least Square Means
LOCF-Last Observation Carried Forward
Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24 heures par rapport au groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures.
Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 13,3 mg/24 heures par rapport au groupe Patch de rivastigmine une fois par jour 9,5 mg/24 heures.
N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase en ouvert) et d'au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
La DLSM, l'IC à 95 % et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale du score ADAS-cog.
*p<0,05
PharmacocinétiqueAbsorption
La rivastigmine délivrée par Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique est absorbé lentement. Après la première dose, des taux plasmatiques sont détectables après 2 heures. La Cmax est atteinte après 18 à 32 heures, la grande majorité des sujets présentant un taux plasmatique maximal après 24 à 28 heures. Après avoir atteint le pic de concentration plasmatique, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration (jusqu'à 4 jours). Après des doses répétées (comme à l'état d'équilibre), la concentration plasmatique augmente à nouveau après le remplacement de l'ancien patch transdermique par un nouveau, et atteint un nouveau pic après 16 à 28 heures. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale après une période d'administration de 4 jours équivaut à environ 40 % du pic de concentration. Dans le cas d'une administration orale en revanche, la concentration redescend pratiquement au niveau zéro entre deux prises.
Dans une étude à dose unique au cours de laquelle le patch de rivastigmine une fois par jour était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine a été de 43 % pour la Cmax et de 49 % pour l'ASC0–24h après l'application du patch de rivastigmine une fois par jour, contre respectivement 74 % et 103 % après l'administration de capsules par voie orale. De même, dans une étude à l'état d'équilibre réalisée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques a été plus faible avec le patch de rivastigmine une fois par jour qu'avec les capsules administrées par voie orale. La variabilité d'un patient à l'autre a été au maximum de 45 % pour la Cmax et de 43 % pour l'ASC0–24h avec le patch de rivastigmine une fois par jour, contre respectivement 71 % et 73 % sous traitement oral.
Chez les patients atteints de la démence de type d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient avec un poids corporel de 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées chez un patient avec un poids corporel de 35 kg, et elles seraient proches de la moitié chez un patient ayant avec un poids corporel de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d'application
L'exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été la plus grande lorsque le patch de rivastigmine était placé en haut du dos, sur la poitrine ou au haut du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est également possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine sont inférieures d'environ 20 à 30 % dans ces sites.
L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement par patchs de rivastigmine une fois par jour a été négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
Distribution
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40 % env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
Métabolisme
Pour le patch transdermique 9,5 mg/24 heures à appliquer deux fois par semaine, la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne (t½) après le retrait du patch transdermique a été de 8,06 heures. La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement.
L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t1/2 plus longue après le retrait du patch transdermique par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10 %). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 n'est attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux isoenzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. La clearance plasmatique totale de la rivastigmine a été d'env. 130 l/h après 0,2 mg en IV et a chuté à 70 l/h après 2,7 mg en IV. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
Le rapport entre le métabolite et la substance de base (ASC∞) a été d'environ 0,7 après l'utilisation du patch une fois par jour de référence, contre 3,5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
Élimination
La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces. Les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (>90 %) au bout de 24 h. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été réalisée avec les patchs de rivastigmine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60 % supérieure et l'ASC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après l'administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après l'administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine était environ 60 à 65 % plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n=7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n=3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n=10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont eu aucune influence sur l'incidence ou la sévérité des effets indésirables (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été réalisée avec les patchs de rivastigmine chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a aucune influence nette sur les concentrations de rivastigmine ou de ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Patients âgés
L'âge n'exerce aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités avec des patchs de rivastigmine.
Étude de bioéquivalence avec Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique
La pharmacocinétique de Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique a été évaluée dans une étude croisée ouverte de biodisponibilité relative, randomisée, à 2 périodes, 2 séquences et doses multiples, visant à évaluer la bioéquivalence à l'état d'équilibre de cette formulation par rapport au patch transdermique une fois par jour de référence chez des sujets sains. 57 sujets ont participé à l'étude pharmacocinétique. Chaque sujet recevait soit Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique qui était appliqué tous les 4 jours ou tous les 3 jours en alternance, soit le patch transdermique une fois par jour de référence 9,5 mg/24 heures qui était appliqué pendant une durée de 24 heures. Une fois l'état d'équilibre atteint, la bioéquivalence a été évaluée en comparant l'ASC, la Cmax, la Cmin et la CTau à l'état d'équilibre sur une période d'une semaine pour Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique avec 2 patchs transdermiques (application pendant 3 jours et 4 jours) ainsi que pour le produit de référence avec 7 patchs:
Test Référence
ASC7d,ssAire sous la courbe de [h*ng/ml] 1'000 (34,14 %) 884 (35,68 %)
concentration en fonction du temps
Cmax,7d,ssConcentration [ng/ml] 9,49 (31,17 %) 9,03 (41,01 %)
plasmatique maximale
Cmin,7d,ssConcentration [ng/ml] 2,81 (43,58 %) 2,61 (49,55 %)
plasmatique minimale absolue
Ctau,264Concentration plasmatique [ng/ml] 3,86 (32,95 %) 3,56 (32,65 %)
minimale au terme de la période
d'administration de 4 jours
Sur cette période d'observation, les valeurs de Cmax (minimum à maximum) déterminées pour Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique se situaient dans la plage de 4,70 ng/ml à 18,4 ng/ml, contre 3,78 ng/ml à 22,9 ng/ml pour le produit de référence. Les valeurs de Cmin (minimum à maximum) déterminées étaient de 0,602 à 6,02 ng/ml pour Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique, contre 0,429 à 5,46 ng/ml pour le produit de référence.
La bioéquivalence par rapport au patch transdermique une fois par jour a été établie à l'état d'équilibre pour tous les paramètres pharmacocinétiques cibles sur l'intervalle d'une semaine. Le niveau d'exposition (ASC), la concentration maximale (Cmax) et la concentration minimale absolue (Cmin) ont été comparables entre Rivasur deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique et le produit de référence. Les concentrations minimales au terme de la période d'administration de 4 jours à l'état d'équilibre (Ctau) se sont élevés à environ 40 % du pic de concentration et sont donc comparables aux valeurs observées pour le patch transdermique une fois par jour dans le cadre de cette étude.
Données précliniquesToxicité à long terme
Les études sur la toxicité chronique orale et topique après administration répétée, réalisées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le cochon nain ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'être humain n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée aux substances cholinergiques des espèces animales utilisées.
Mutagénicité
À la suite d'une série de tests in vivo (mutation génique, lésions primaires de l'ADN, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests de recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on suppose que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et chez le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à celle observée chez l'être humain sous traitement avec la dose maximale de rivastigmine sous forme de capsules ou de patchs transdermiques.
Toxicité sur la reproduction
Des études avec administration par voie orale menées chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2,3 mg base/kg/jour n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun signe d'effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, de retard de croissance, aussi bien in utero que postpartum, ou de trouble du développement n'a été observé chez les rattes jusqu'à 1,1 mg base/kg/jour. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
Tolérance locale
Aucune phototoxicité n'a été observée avec Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique et celui-ci a été classé comme non sensibilisant. Dans d'autres études de toxicité cutanée réalisées chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude réalisée sur le lapin, un faible potentiel d'irritation des yeux/des muqueuses a été observé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Remarques particulièresIncompatibilités
Pour assurer une bonne adhérence de Rivasur deux fois par semaine, Patch transdermique, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ne sortir le patch transdermique et le pansement de protection du sachet qu'au moment de l'application. Concernant l'application, voir les rubriques "Posologie/Mode d'emploi" et "Mode d'administration" .
Après utilisation, les patchs transdermiques doivent être pliés en deux (côté adhésif vers l'intérieur), placés dans le sachet d'origine et éliminés en toute sécurité.
Numéro d’autorisation68897 (Swissmedic).
PrésentationRivasur deux fois par semaine 4,6 mg/24 heures, Patch transdermique:
Emballages de 8 ou 16 patchs transdermiques et 8 ou 16 pansements de protection. (B)
Rivasur Patch deux fois par semaine 9,5 mg/24 heures, Patch transdermique:
Emballages de 8 ou 16 patchs transdermiques et 8 ou 16 pansements de protection. (B)
Titulaire de l’autorisationZambon Suisse SA, 6814 Cadempino
Mise à jour de l’informationJanvier 2024
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