Propriétés/Effets

Code ATC
N02CD06
Mécanisme d'action
Le rimégépant se lie sélectivement et avec une affinité élevée au récepteur du CGRP (calcitonin-gene-related peptide - peptide relié au gène de la calcitonine) humain et inhibe la fonction de ce récepteur.
Pharmacodynamique
La relation entre l'action pharmacodynamique et le ou les mécanisme(s) par lequel/lesquels le rimégépant exerce ses effets cliniques n'est pas connue.
Électrophysiologie cardiaque
Lors de l'administration unique du quadruple de la dose recommandée, le rimégépant n'a pas allongé l'intervalle QT dans des proportions cliniquement pertinentes.
Efficacité clinique
Traitement aigu
L'efficacité du rimégépant dans le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura chez les adultes a été évaluée dans trois études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études 1 à 3). Les patients avaient pour instructions de traiter les céphalées migraineuses d'intensité modérée à sévère. L'utilisation de médicaments de secours (AINS, paracétamol et/ou antiémétiques) 2 h après le traitement initial était autorisée. L'utilisation d'autres types de médicaments de secours tels que les triptans n'était pas autorisée dans les 48 h suivant le traitement initial. Environ 14% des patients prenaient des médicaments pour la prévention de la migraine lors de l'inclusion. Dans l'étude 1, aucun patient ne recevait de traitement préventif concomitant par des médicaments agissant sur la voie de signalisation du CGRP.
Les analyses principales de l'efficacité ont été effectuées sur la population de patients ayant traité une crise de migraine accompagnée de douleurs modérées à sévères. L'absence de douleur était définie comme une réduction de l'intensité de la céphalée, d'une intensité modérée à sévère à l'absence de céphalée et l'absence de symptôme le plus gênant (MBS, most bothersome symptom) était définie comme l'absence du MBS auto-identifié (photophobie, phonophobie ou nausées). Chez les patients ayant sélectionné un MBS, le symptôme le plus fréquent était la photophobie (54%), suivie des nausées (28%) et de la phonophobie (15%).
Dans l'étude 1, le pourcentage de patients présentant une absence de céphalée et de MBS 2 h après la prise d'une dose unique était significativement plus élevé, sur le plan statistique, chez les patients recevant du rimégépant que chez ceux recevant le placebo (Tableau 1). De plus, des effets statistiquement significatifs du rimégépant en comparaison du placebo ont été démontrés pour les critères d'efficacité supplémentaires (efficacy endpoints) suivants: soulagement de la douleur après 2 h, absence de douleur maintenue de l'heure 2 à l'heure 48, utilisation d'un traitement de secours dans les 24 h et capacité fonctionnelle normale 2 h après la prise du médicament. Le soulagement de la douleur était défini comme une diminution de l'intensité des douleurs migraineuses, d'une intensité modérée ou sévère à une intensité légère ou à l'absence de douleurs. Les études pivots 2 et 3, en double aveugle, contrôlées contre placebo, portant sur le traitement de crises de migraine isolées ont été menées chez des patients migraineux qui recevaient une forme galénique de rimégépant 75 mg bioéquivalente.
Tableau 1: Critères d'évaluation de l'efficacité dans les études portant sur le traitement aigu.

                                            Étude 1               Étude 2               Étude 3
                      Rimégépant 75 mg      Placebo               Rimégépant 75 mg      Placebo               Rimégépant 75 mg      Placebo
Absence de céphalée                                                                                                                 
après 2 h                                                                                                                           
n/N*                  142/669               74/682                105/537               64/535                104/543               77/541
% de répondants       21.2                  10.9                  19.6                  12.0                  19.2                  14.2
Différence en         10.3                                        7.6                                         4.9                   
comparaison du                                                                                                                      
placebo (%)                                                                                                                         
Valeur de p                                 <0.0001a                                    0.0006a                                     0.0298a
Absence de MBS 2 h                                                                                                                  
n/N*                  235/669               183/682               202/537               135/535               199/543               150/541
% de répondants       35.1                  26.8                  37.6                  25.2                  36.6                  27.7
Différence en         8.3                                         12.4                                        8.9                   
comparaison du                                                                                                                      
placebo (%)                                                                                                                         
Valeur de p                                 0.0009a                                     <0.0001a                                    0.0016a
Soulagement de la                                                                                                                   
douleur après 2 h                                                                                                                   
n/N*                  397/669               295/682               312/537               229/535               304/543               247/541
% de répondants       59.3                  43.3                  58.1                  42.8                  56.0                  45.7
Différence en         16.1                                        15.3                                        10.3                  
comparaison du                                                                                                                      
placebo (%)                                                                                                                         
Valeur de p                                 <0.0001a                                    <0.0001a                                    0.0006a
Absence de céphalées                                                                                                                
 maintenue de                                                                                                                       
l'heure 2 à l'heure                                                                                                                 
48                                                                                                                                  
n/N*                  90/669                37/682                53/537                32/535                63/543                39/541
% de répondants       13.5                  5.4                   9.9                   6.0                   11.6                  7.2
Différence en         8.0                                         3.9                                         4.4                   
comparaison du                                                                                                                      
placebo (%)                                                                                                                         
Valeur de p                                 <0.0001a                                    NS                                          NS

*n = nombre de répondants/N = nombre de patients dans le groupe de traitement concerné
aValeur p significative dans le test hiérarchisé
MBS: symptôme le plus gênant
NS: non significatif dans le test hiérarchisé
La Figure 1 présente le pourcentage de patients ayant obtenu une absence de douleur migraineuse dans les 2 h suivant la prise du médicament dans l'étude 1.
Figure 1: Pourcentage de patients ayant obtenu une absence de céphalées dans les 2 h dans l'étude 1.

La Figure 2 présente le pourcentage de patients ayant obtenu une absence de MBS dans les 2 h, dans l'étude 1.
Figure 2: Pourcentage de patients ayant obtenu une absence de MBS dans les 2 h dans l'étude 1.

En comparaison du placebo, l'incidence de la photophobie et de la phonophobie a été réduite 2 h après l'administration de 75 mg de rimégépant dans les 3 études.
Prévention
L'efficacité du rimégépant en tant que traitement préventif de la migraine a été évaluée dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 4).
L'étude 4 incluait des hommes et des femmes adultes présentant des migraines (avec ou sans aura) depuis au moins un an. Les patients présentaient des antécédents de 4 à 18 crises de migraine d'intensité modérée à sévère par période de 4 semaines au cours des 12 semaines précédant la visite de sélection. Avant leur randomisation dans l'étude, les patients présentaient une moyenne de 10.9 jours de céphalées pendant la période d'observation de 28 jours, incluant une moyenne de 10.2 jours de migraine. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg de rimégépant (N = 373) ou un placebo (N = 374) pendant une période allant jusqu'à 12 semaines. Les patients avaient pour instructions de prendre le traitement attribué tous les deux jours (EOD, every other day) pendant la période de traitement de 12 semaines. Ils étaient autorisés à utiliser d'autres traitements aigus de la migraine (par ex. triptans, AINS, paracétamol, antiémétiques) si nécessaire. Environ 22% des patients prenaient des médicaments pour la prévention de la migraine lors de l'inclusion. Les patients pouvaient ensuite poursuivre le traitement dans une étude d'extension en ouvert pendant 12 mois supplémentaires.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude 4 était la variation du nombre de jours de migraine par mois (MMD, monthly migraine days) moyen des semaines 9 à 12 de la phase de traitement en double aveugle. Les critères secondaires comprenaient l'obtention d'une réduction ≥50% du nombre de jours de céphalées migraineuses modérées à sévères par mois par rapport à la valeur initiale.
En comparaison du placebo, l'administration de 75 mg de rimégépant tous les deux jours a induit des améliorations statistiquement significatives pour les principaux critères d'efficacité, comme l'illustrent le Tableau 2 et la Figure 3.
Tableau 2: Principaux critères d'efficacité de l'étude 4.

                                                                    Rimégépant 75 mgEOD   PlaceboEOD
Nombre de jours de migraine par mois (MMD) au cours des   N = 348               N = 347
semaines 9 à 12                                                                 
Variation par rapport à la valeur initiale                -4.3                  -3.5
Différence en comparaison du placebo                      -0.8                  
Valeur de p                                               0.010a                
Réduction ≥50% du MMD modérée à sévère au cours des       N = 348               N = 347
semaines 9 à 12                                                                 
% de répondants                                           49.1                  41.5
Différence en comparaison du placebo                      7.6                   
Valeur de p                                               0.044a                
aValeur p significative dans les tests hiérarchisés

Figure 3: Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à la valeur initiale dans l'étude 4.

Données à long terme
Les patients participant à l'étude 4 avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans une étude d'extension en ouvert pendant 12 mois supplémentaires. L'efficacité a été maintenue pendant une période allant jusqu'à 1 an dans l'étude d'extension en ouvert, dans laquelle des patients ont reçu 75 mg de rimégépant tous les deux jours, et si cela était nécessaire, lors des jours d'administration non planifiés. Un groupe de participants composé de 203 patients randomisés pour recevoir le rimégépant a terminé la période complète de traitement de 16 mois. Chez ces patients, la réduction moyenne globale du nombre de MMD par rapport à la valeur initiale pendant la période de traitement de 16 mois était de 6.2 jours.