Propriétés/EffetsCode ATC
L01FX29
Mécanisme d'action
Le talquetamab (également connu sous le nom de JNJ-64407564) est un anticorps bispécifique humanisé d'immunoglobuline G4 proline, alanine, alanine (IgG4-PAA) ciblant GPRC5D sur les cellules de myélome multiple et le récepteur CD3 sur les cellules T.
Le talquetamab favorise une cytotoxicité médiée par les cellules T renforcée en redirigeant des cellules T exprimant le CD3 vers des cellules exprimant le GPRC5D. Cela entraîne l'activation des cellules T et ainsi la lyse des cellules exprimant la GPRC5D par la perforine sécrétée et différentes granzymes stockées dans les vésicules sécrétoires des cellules T cytotoxiques. Sur la base de l'expression de GPRC5D sur les plasmocytes, et une expression minimale, voire l'absence d'expression, sur les lymphocytes B et les précurseurs des lymphocytes B, le talquetamab cible spécifiquement les cellules de myélome multiple.
Pharmacodynamique
Au cours du premier mois de traitement par le talquetamab, il a été observé une activation et une redistribution des lymphocytes T et une induction de cytokines sériques.
Immunogénicité
Dans l'étude MonumenTAL-1, 363 patients traités par le talquetamab en monothérapie sous-cutanée à raison de 0,4 mg/kg par semaine ou de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines, avec ou sans traitement antérieur qui conduit à une reconnaissance des cellules cancéreuses par les lymphocytes T (T-cell redirection therapy), ont été soumis à une recherche d'anticorps anti-talquetamab. Après un traitement à 0,4 mg/kg par semaine ou à 0,8 mg/kg toutes les deux semaines, 130 patients sur 363 (35,8%) ont développé des anticorps anti-talquetamab. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre le talquetamab liés au traitement était de 18,2% (66/363). Aucun effet cliniquement significatif des anticorps anti-talquetamab sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observé (par ex. CLS, réactions systémiques liées à l'administration et réactions au site d'injection).
Efficacité clinique
L'efficacité de la monothérapie par TALVEY a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire dans le cadre d'une étude à un bras, en ouvert et multicentrique, MMY1001 (MonumenTAL-1). Des patients qui avaient déjà reçu au moins trois traitements auparavant, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, ont été inclus dans cette étude. L'étude a également inclus des patients qui avaient reçu auparavant une thérapie orientant les cellules T vers une reconnaissance des cellules cancéreuses (T-cell redirection therapy) (N = 34). Les groupes de patients suivants ont été exclus de l'étude: patients présentant une hypercalcémie (> 3,5 mmol/l), une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 40 ml/min), une anémie (hémoglobine < 80 g/l), un indice de performance ECOG > 2, une atteinte du SNC, des infections (VIH, SIDA, VHB, VHC), des maladies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, infarctus du myocarde ou CABC ≤6 mois avant le début de l'étude, antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou de syncope inexpliquée, antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère), un accident vasculaire cérébral ou convulsions au cours des 6 derniers mois, patients ayant subi une greffe de cellules souches allogéniques dans les 6 mois ou greffe de cellules souches autologues dans les 12 mois précédant la première dose de TALVEY, et patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose de TALVEY.
Les patients ont reçu TALVEY à raison de 0,4 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine, à la suite de deux doses de titration (0,01 mg/kg et 0,06 mg/kg) au cours de la première semaine de traitement, ou TALVEY à raison de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, à la suite de trois doses de titration (0,01 mg/kg, 0,06 mg/kg et 0,3 mg/kg), jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Les patients ont été hospitalisés pour surveillance pendant au moins 48 heures après l'administration de chaque dose de TALVEY pendant la phase de titration.
Chez les 122 patients traités chaque semaine avec 0,4 mg/kg de TALVEY et qui n'avaient pas reçu de traitement préalable orientant les cellules T vers une reconnaissance des cellules cancéreuses (T-cell redirection therapy), l'âge médian était de 67 ans (plage: 47 à 86 ans), 53% étaient des hommes, 92% étaient blancs et 7% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient reçu en médiane 5 traitements antérieurs (plage: 3 à 13). 77% des patients avaient précédemment subi un traitement par cellules souches autologues (ASCT). 93% des patients étaient réfractaires à leur dernier traitement et 75% étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome, à un agent immunomodulateur et à un anticorps anti-CD38. Sur les 113 patients pour lesquels des données cytogénétiques initiales étaient disponibles, 35% présentaient des facteurs cytogénétiques à haut risque (présence de t(4:14), t(14:16) et/ou del(17p)).
Chez les 109 patients traités toutes les 2 semaines avec 0,8 mg/kg de TALVEY et qui n'avaient pas reçu de traitement préalable orientant les cellules T vers une reconnaissance des cellules cancéreuses (T-cell redirection therapy), l'âge médian était de 67 ans (plage: 38 à 82 ans), 62% étaient des hommes, 87% étaient blancs et 6% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient reçu en médiane 5 traitements antérieurs (plage: 3 à 12). 79% des patients avaient précédemment subi un traitement par cellules souches autologues (ASCT). 95% des patients étaient réfractaires à leur dernier traitement et 69% étaient réfractaires à un inhibiteur du protéasome, à un agent immunomodulateur et à un anticorps anti-CD38. Sur les 94 patients pour lesquels des données cytogénétiques initiales étaient disponibles, 33% présentaient des facteurs cytogénétiques à haut risque (présence de t(4:14), t(14:16) et/ou del(17p)).
Les résultats d'efficacité étaient basés sur le taux de réponse global (ORR), déterminé par l'évaluation du comité d'examen indépendant sur la base des critères IMWG (voir tableau 10 et tableau 11, date de référence 16 mai 2022).
Tableau 10: Résultats d'efficacité de MMY1001 (MonumenTAL-1) chez les patients recevant 0,4 mg/kg de TALVEY par semaine
0,4 mg/kg une fois par semaine
(N = 122)
Taux de réponse global (ORR = RCs+RC+TBRP+RP) 89 (73,0%)
IC à 95% (%) (64,2%, 80,6%)
Rémission complète stricte (RCs) 15,6%
Rémission complète (RC) 12,3%
Très bonne rémission partielle (TBRP) 28,7%
Rémission partielle (RP) 16,4%
Durée de la réponse (DdR)
Nombre de patients répondeurs 89
DdR médiane (IC 95%) (mois) 8,3 (6,5, NE)
Patients avec DdR ≥6 mois 66,7%
Patients avec DdR ≥9 mois 48,2%
Délai avant la première réponse
Nombre de patients répondeurs 89
Médiane (plage) (mois) 1,2 (0,2, 5,0)
Survie sans progression (SSP)
Médiane (IC 95%) (mois) 7,0 (5,7, 9,1)
Taux de PFS à 6 mois % (IC 95%) 56,8 (47,4, 65,2)
Taux de PFS à 9 mois % (IC 95%) 42,0 (33,0, 50,8)
Survie globale (SG)
Médiane (IC 95%) (mois) NE
Taux de SG à 6 mois % (IC 95%) 87,6 (80,2, 92,3)
Taux de SG à 9 mois % (IC 95%) 78,7 (70,2, 85,1)
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable Durée du suivi
(médiane) = 10,8 mois.
Tableau 11: Résultats d'efficacité de MMY1001 (MonumenTAL-1) chez les patients recevant 0,8 mg/kg de TALVEY toutes les 2 semaines
bimensuel (toutes les 2 semaines)
0,8 mg/kg (N = 109)
Taux de réponse global (ORR = RCs+RC+TBRP+RP) 55 (50,5%)
IC à 95% (%) (40,7%, 60,2%)
Rémission complète stricte (RCs) 4,6%
Rémission complète (RC) 5,5%
Très bonne rémission partielle (TBRP) 23,9%
Rémission partielle 16,5%
Durée de la réponse (DdR)
Nombre de patients répondeurs 55
Patients avec DdR ≥6 mois NE
Patients avec DdR ≥9 mois NE
Délai avant la première réponse
Nombre de patients répondeurs 55
Médiane (plage) (mois) 1,3 (0,2, 3,3)
Survie sans progression (SSP)
Taux de PFS à 6 mois % (IC 95%) 66,7 (52,5, 77,4)
Taux de PFS à 9 mois % (IC 95%) NE
Survie globale
Taux de SG à 6 mois % (IC 95%) 88,4 (78,9, 93,7)
Taux de SG à 9 mois % (IC 95%) NE
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable Durée du
suivi (médiane) = 4,7 mois.
À la date limite clinique actualisée de collecte des données du 17 janvier 2023 chez des patients recevant TALVEY 0,4 mg/kg une fois par semaine, après un suivi médian de 18,7 mois, l'ORR était de 74,6%, le TTR médian de 1,15 mois (plage: 0,2 à 10,9), la DdR médiane de 8,8 mois (IC 95%: 6,5; 12,7) et la SSP médiane de 7,5 mois (IC 95%: 5,7 à 9,4). La SG médiane estimée n'était pas encore mature.
À la date limite clinique actualisée de collecte des données du 17 janvier 2023 chez des patients recevant TALVEY 0,8 mg/kg toutes les 2 semaines, après un suivi médian de 12,3 mois, l'ORR était de 72,5%, le TTR médian de 1,28 mois (plage: 0,2 à 9,2), la DdR médiane, la SSP médiane et la SG médiane estimée n'étaient pas encore matures.
L'étude MMY1001 a également été menée auprès de 34 patients qui avaient reçu auparavant un traitement orientant les cellules T vers une reconnaissance des cellules cancéreuses (T-cell redirection therapy) et qui avaient reçu auparavant au moins trois traitements, dont un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38. Les patients ont reçu 0,4 mg/kg de TALVEY par voie sous-cutanée chaque semaine, à la suite de deux doses de titration (0,01 mg/kg et 0,06 mg/kg) jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'âge médian était de 60 ans (plage: 38 à 78), 60% étaient des hommes, 97% étaient blancs et 3% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient reçu en médiane 6 traitements antérieurs (plage: 3 à 15). Le traitement précédent, qui orientait les cellules T vers une reconnaissance des cellules cancéreuses (T-cell redirection therapy), était une thérapie cellulaire CAR-T chez 82% des patients et un traitement avec un anticorps bispécifique chez 24%. Avec une durée médiane de suivi de 6,97 mois, à la date de référence du 16 mai 2022, l'ORR était de 64,7% (N = 34), selon l'évaluation du comité d'examen indépendant (IRC).
À la date limite clinique actualisée de collecte des données du 17 janvier 2023, après un suivi médian de 14 mois, l'ORR était de 73,5%, le TTR médian de 1,15 mois (plage: 0,2 à 6,4), la DdR médiane de 11,9 mois (IC 95%: 3,7; NE (non estimable)) et la SSP médiane de 6,8 mois (IC 95%: 3,4 à NE). La SG médiane estimée n'était pas encore mature.
|
