Propriétés/EffetsCode ATC
L01FX33
Mécanisme d'action
Le tarlatamab est un activateur bispécifique de lymphocytes T CD3 ciblant le DLL3, qui se lie au DLL3 à la surface des cellules tumorales, ainsi qu'au CD3 à la surface des lymphocytes T. La liaison du tarlatamab aux lymphocytes T et aux cellules tumorales exprimant le DLL3 déclenche l'activation des lymphocytes T, la production de cytokines proinflammatoires et la libération de protéines cytotoxiques, ce qui entraîne la lyse redirigée des cellules tumorales.
Pharmacodynamique
Après une perfusion unique de tarlatamab, la réponse pharmacodynamique se caractérisait par une redistribution et une activation des lymphocytes T et une augmentation transitoire des cytokines. La redistribution des lymphocytes T périphériques (c'estàdire l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium des vaisseaux sanguins et/ou leur migration vers les tissus) s'est produite dans les 24 heures après l'administration de la première dose de 1 mg de tarlatamab au jour 1. Chez la majorité des patients, le nombre de lymphocytes T a d'abord diminué dans les 6 heures suivant la perfusion pour revenir ensuite aux valeurs initiales avant la perfusion suivante au jour 8.
Une augmentation transitoire des taux sériques des cytokines IL -2, IL -6, IL -8, IL -10, IFN γ et TNF α a été observée après l'administration de la première dose de 1 mg de tarlatamab au jour 1. Les taux de cytokines ont atteint leur pic au cours des 2 premiers jours suivant le début de la perfusion de tarlatamab et sont généralement revenus à leurs valeurs initiales avant la perfusion suivante au jour 8. Au cours des traitements suivants, une augmentation des cytokines a été observée chez moins de patients et avec une intensité moindre par rapport à la perfusion initiale du jour 1.
Efficacité clinique
Étude DeLLphi- 304
L'efficacité d'IMDYLLTRA a été démontrée chez des patients dans le cadre d'une étude de phase III ouverte, multicentrique et randomisée (étude DeLLphi- 304). Les patients éligibles devaient présenter un CPPC ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine. Dans les régions où le traitement standard (SOC) du CPPC de stade étendu prévoyait un traitement systémique de première ligne par une chimiothérapie à base de platine en association avec des inhibiteurs de PD- L1, le traitement par inhibiteurs de PD- L1 intégré au traitement systémique de première ligne devait avoir échoué ou un traitement par inhibiteurs de PD- L1 devait ne pas être envisageable pour ces patients. De plus, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 à 1 et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une immunodéficience active étaient exclus de l'étude.
Au total, 509 patients atteints de CPPC préalablement traités par chimiothérapie à base de platine ont été inclus et randomisés selon un rapport de 1:1 soit dans le groupe IMDYLLTRA, soit dans le groupe de chimiothérapie standard (SOC). 254 patients ont été randomisés dans le groupe IMDYLLTRA et ont reçu une dose initiale de 1 mg au jour 1, suivie de 10 mg aux jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les chimiothérapies standard (SOC) comprenaient le topotécan, la lurbinectédine ou l'amrubicine. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'exposition antérieure aux inhibiteurs de PD- L1 (oui versus non), du statut de sensibilité au platine (intervalle sans chimiothérapie ≥180 jours, < 180 à ≥90 jours ou < 90 jours), des antécédents ou de la présence de métastases cérébrales (oui versus non) et du traitement standard (topotécan/amrubicine versus lurbinectédine). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Au cours des 48 premières semaines, les tumeurs ont été évaluées toutes les 6 semaines, puis toutes les 12 semaines.
À l'inclusion, la population de l'étude présentait les caractéristiques démographiques et cliniques suivantes: âge médian de 65 ans (intervalle: 20 à 86 ans); 52,1 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 69 % étaient de sexe masculin; 57,2 % étaient caucasiens et 40,1 % d'origine asiatique; 32 % présentaient un indice de performance ECOG (ECOG-PS) de 0 et 67,2 % un ECOG-PS de 1; à l'inclusion, 91 % des patients présentaient une maladie métastatique, 44,8 % des métastases cérébrales et 35,2 % des métastases hépatiques. 68,8 % des patients étaient d'anciens fumeurs; 20,6 % étaient actuellement fumeurs et 10,6 % n'avaient jamais fumé. Tous les patients avaient déjà reçu au moins une chimiothérapie à base de platine (intervalle de 1 à 3 lignes de traitement); 70,7 % avaient déjà reçu un traitement par inhibiteurs de PD- L1; 223 patients (43,8 %) ont présenté un intervalle sans chimiothérapie < 90 jours après la fin du traitement de première ligne à base de platine, tandis que l'intervalle sans chimiothérapie était ≥90 jours chez 286 patients (56,2 %).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'efficacité secondaires clés comprenaient la survie sans progression (SSP), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ainsi que certains résultats rapportés par les patients. Les autres critères d'évaluation étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1.
Les patients ont suivi en médiane 5 cycles de traitement par IMDYLLTRA (intervalle de 1 à 19 cycles) et en médiane 4 cycles de traitement standard (intervalle de 1 à 21 cycles).
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie globale, avec un hazard ratio (HR) stratifié = 0,60 (IC à 95 %: 0,47; 0,77), le risque de décès chez les patients du groupe IMDYLLTRA étant réduit de 40 % par rapport au groupe recevant le traitement standard lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie. Lors de cette analyse, 263 événements ont été observés. L'étude a également montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP, HR = 0,72 (IC à 95 %: 0,59; 0,88), ce qui a conduit à une réduction de 28 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients du groupe IMDYLLTRA par rapport au groupe recevant le traitement standard. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9. Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CPPC dans l'étude DeLLphi- 304
Critères d'évaluation de l'efficacité IMDYLLTRA (N = 254) Traitement standard
(N = 255)
Survie globale (SG)
Décès (%) 111 (43,7) 152 (59,6)
Médianea en mois (IC à 95 %) 13,6 (11,1; NE) 8,3 (7,0; 10,2)
Hazard Ratiob (IC à 95 %) 0,60 (0,47; 0,77)
Valeur de p (test du log-rank stratifié) < 0,001
Survie sans progression (SSP)c
Événements (%) 191 (75,2) 205 (80,4)
Médianea en mois (IC à 95 %) 4,2 (3,0; 4,4) 3,2 (2,9; 4,2)
Hazard Ratiob (IC à 95 %) 0,72 (0,59; 0,88)
Valeur de p (test du log-rank stratifié) < 0,001
Taux de réponse global (TRG)c
TRG, % (IC à 95 %) 35,0 (29,2; 41,3) 20,4 (15,6; 25,9)
Réponse complète, n (%) 3 (1,2) 0 (0,0)
Réponse partielle, n (%) 86 (33,9) 52 (20,4)
Durée de la réponse (DR)c
Médianea en mois (IC à 95 %) Min., max. (+ pour les 6,9 (4,5; 12,4) 5,5 (4,2; 5,7) 1,3+;
valeurs censurées) 1,9; 15,3+ 12,5+
Répondeurs avec une durée de ≥6 moisd, % 46,1 26,9
Répondeurs avec une durée de ≥12 moisd, % 13,5 1,9
a Estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.
b Hazard Ratio basé sur le modèle de régression de Cox stratifié à risques proportionnels.
c SSP, TRG, DR basés sur l'évaluation du médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1.
d Sur la base de la durée de réponse observée.
+ Indique une réponse durable. Au moment de l'analyse, 47 % (42/89) des répondeurs randomisés dans le groupe IMDYLLTRA et 15 % (8/52) des répondeurs randomisés dans le groupe de traitement standard présentaient une réponse durable.
109 patients du groupe tarlatamab et 114 patients du groupe de traitement standard présentaient, à l'inclusion, un intervalle sans chimiothérapie (chemotherapyfree interval, CFI) < 90 jours. Le hazard ratio pour la SG était de 0,6 (IC à 95 %: 0,43; 0,84) avec une SG médiane de 10,9 mois (IC à 95 %: 8,7; 12,3) et de 6,4 mois (IC à 95 %: 5,0; 7,9) respectivement dans le groupe tarlatamab et le groupe SOC.
145 patients du groupe tarlatamab et 141 patients du groupe de traitement standard présentaient, à l'inclusion, un intervalle sans chimiothérapie ≥90 jours. Le hazard ratio pour la SG était de 0,65 (IC à 95 %: 0,45; 0,93) avec une SG médiane de 17,1 mois (IC à 95 %: 13,6; NE) et de 10,6 mois (IC à 95 %: 8,7; NE) respectivement dans le groupe tarlatamab et le groupe SOC.
Évaluation du traitement du point de vue des patients
Les résultats rapportés par les patients ont été recueillis à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life, EORTC QLQ-C30) et de son module consacré au cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Les taux d'observance dans les groupes étaient comparables et se sont maintenus audessus de 69 % pendant les 18 semaines suivant l'inclusion.
Le tarlatamab a montré des améliorations statistiquement significatives en matière de dyspnée et de toux. Les résultats dérivés de l'EORTC QLQ-C30 et de l'EORTC QLQ-LC13 pour la dyspnée ont montré à la semaine 18 une différence moyenne de -9,14 (IC à 95 %: -12,64 à -5,64; p < 0,001) en faveur du tarlatamab chez les patients ayant répondu à au moins un item du questionnaire à la semaine 18 (N = 118, 46,6 % sous tarlatamab et N = 88, 34,5 % sous chimiothérapie standard). Une amélioration de la toux a été observée chez 16,1 % des patients traités par tarlatamab, contre 9,0 % des patients ayant reçu la chimiothérapie standard (Odds Ratio [OR] 2,04; IC à 95 %: 1,17 à 3,55; p = 0,012).
Étude DeLLphi- 301
L'efficacité d'IMDYLLTRA a été évaluée chez des patients dans le cadre de l'étude DeLLphi- 301, une étude de phase II, ouverte et multicentrique. Les patients éligibles devaient présenter un CPPC de stade avancé avec progression de la maladie après un traitement antérieur, y compris une chimiothérapie à base de platine, un indice de performance ECOG de 0 à 1 et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire non infectieuse avérée ainsi qu'une immunodéficience active, étaient exclus de l'étude.
Dans la partie 1 de l'étude DeLLphi- 301 portant sur la comparaison des doses, 176 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit 10 mg de tarlatamab, soit 100 mg de tarlatamab (sous forme de perfusion intraveineuse [IV] de 60 minutes). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, les données de 30 patients par groupe ont été utilisées pour déterminer la dose retenue pour la partie 2. La partie 2 était une phase d'expansion de la dose qui a inclus 100 patients (parties 1 et 2 combinées) à la dose retenue de 10 mg. Au total, 99 patients ont reçu 10 mg de tarlatamab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines dans les parties 1 et 2 (combinées). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Au cours des 48 premières semaines, les tumeurs ont été évaluées toutes les 6 semaines, puis toutes les 12 semaines.
Les principaux critères d'efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), selon une évaluation centrale indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) sur la base des critères RECIST 1.1.
Chez les patients ayant reçu 10 mg de tarlatamab, la population de l'étude présentait, à l'inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques suivantes: âge médian de 64 ans (intervalle: 35 à 82 ans); 48,5 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 71,7 % étaient de sexe masculin; 57,6 % étaient caucasiens et 41,4 % d'origine asiatique; 26,3 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 73,7 % un indice de performance ECOG de 1; 98 % présentaient une maladie métastatique et 22,2 % avaient des antécédents de métastases cérébrales. 100 % des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, 20,2 % avaient déjà reçu un traitement par topotécan, 69,7 % un traitement par inhibiteurs de PD- L1, 8,1 % n'avaient jamais fumé, 73,7 % étaient d'anciens fumeurs et 18,2 % étaient actuellement fumeurs. Le délai avant progression était < 90 jours chez 27/69 (39,1 %) des participants et ≥90 jours chez 42/69 (60,9 %) des participants.
Le TRG et la DR étaient généralement comparables à ceux de la population totale dans les sousgroupes présentant un délai avant progression < 90 jours ou ≥90 jours après le traitement de première ligne à base de platine. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10. Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CPPC sous IMDYLLTRA 10 mg dans l'étude DeLLphi- 301
Critères d'évaluation de l'efficacité IMDYLLTRA (N = 99)
Taux de réponse global (TRG)f
TRG, % (IC à 95 %)a 41 (32; 52)
Réponse complète, n (%) 1 (1)
Réponse partielle, n (%) 40 (40)
Durée de la réponse (DR)a, f
Médianeb, mois (intervalle) 9,7 (5,9; NE)
Répondeurs avec une durée de ≥6 moisc, % 66
Répondeurs avec une durée de ≥9 moisd, % 49
Répondeurs avec une durée de ≥12 moise, % 39
a Résultat d'une évaluation centralisée, indépendante et en aveugle, IC = intervalle de confiance
b Médiane estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.
c Proportion observée de répondeurs audelà du délai repère de 6 mois.
d Proportion observée de répondeurs audelà du délai repère de 9 mois.
e Proportion observée de répondeurs audelà du délai repère de 12 mois.
f DR basée sur la date de clôture des données fixée au 12 janvier 2024.
|
