Propriétés/EffetsCode ATC
L01EA04
Mécanisme d'action
Le bosutinib inhibe la protéine kinase BCR-ABL. En outre, le bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF) et du c-Kit. Le bosutinib inhibe également les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
Pharmacodynamique
Dans les études in vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib.
Efficacité clinique
LMC Ph+ en phase chronique (CP) nouvellement diagnostiquée (étude BFORE, B1871053)
Dans une étude de supériorité de phase 3, ouverte, multicentrique, à deux bras, l'efficacité et la sécurité de 400 mg de bosutinib une fois par jour en monothérapie ont été évaluées par rapport à 400 mg d'imatinib une fois par jour en monothérapie chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiquée. Pour cette étude, 536 patients (268 par groupe de traitement) atteints de LMC Ph+ ou Ph- CP nouvellement diagnostiquée ont été randomisés (population en intention de traiter [ITT]), dont 487 patients (246 dans le groupe sous bosutinib et 241 dans le groupe sous imatinib) atteints d'une LMC Ph+ et présentant le transcrit b2a2 et/ou b3a2 en situation initiale, ainsi qu'un nombre de copies BCR-ABL >0 à l'inclusion (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).
L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois (72 semaines), la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois, la CCyR à 12 mois et la MMR à 18 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
Après au moins 60 mois de suivi, 60.2% des patients de la population ITTm sous bosutinib (N=246) et 59.8% des patients sous imatinib (N=239) ont reçu le traitement de première intention.
Après 60 mois de suivi, 0.8% des patients sous bosutinib et 1.7% des patients sous imatinib dans la population ITTm avaient arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie vers une LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Chez 6 (2.4%) patients sous bosutinib et 7 (2.9%) patients sous imatinib, la LMC a évolué vers une LMC en phase accélérée ou crise blastique. 5.3% des patients du groupe traité par bosutinib et 15.5% des patients du groupe traité par imatinib ont arrêté le traitement en raison d'une réponse suboptimale ou d'un échec thérapeutique selon l'évaluation du médecin investigateur. Au cours de l'étude, 12 (4.9%) patients sous bosutinib et 14 (5.8%) patients sous imatinib sont décédés dans la population ITTm. Aucune autre transformation n'est survenue dans la population ITT. Dans le bras sous bosutinib, 2 autres décès sont survenus dans la population ITT.
Au moment de l'analyse primaire dans la population ITTm, le taux de MMR à 12 mois (48 semaines) dans le bras sous bosutinib (47.2%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 40.9, 53.4) était significativement plus élevé que dans le bras sous imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), avec une valeur de p unilatérale (test de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] avec stratification selon le score de Sokal et la région géographique lors de la randomisation) de 0.0100. L'objectif primaire a été atteint à un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.025. La proportion de patients ayant atteint une CCyR à 12 mois était significativement plus élevée dans le bras sous bosutinib que dans le bras sous imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), avec une valeur de p unilatérale (test de CMH ajusté pour le score de Sokal et la région géographique) de 0.0037 (pour un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.0125). Le critère exploratoire du taux de MMR au mois 18 était plus élevé dans le bras sous bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) que dans le bras sous imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0), OR 1.45 (IC 95%: 1.02, 2.07).
Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire.
Après 18 mois, le taux de MMR de la population ITTm était de 61% (IC à 95%: 54.9, 67.1) dans le bras sous bosutinib et de 52.7% (IC à 95%: 46.4, 59.0) dans le bras sous imatinib, OR 1.42 (IC à 95%: 0.99, 2.04).
Après 60 mois, la proportion de patients présentant une MMR était plus élevée dans le bras sous bosutinib (74.0%, IC à 95%: 68.5, 79.5) que dans le bras sous imatinib (65.6%, IC à 95%: 59.6, 71.6), OR 1.52 (IC à 95%: 1.02, 2.25) dans la population ITTm.
L'incidence cumulée des événements EFS dans la population ITTm après 60 mois de traitement était de 6.9% (IC à 95%: 4.2, 10.5) dans le bras sous bosutinib et de 10.4% (IC à 95%: 6.9, 14.6) dans le bras sous imatinib (HR 0.64, IC à 95%: 0.4, 1.2).
L'OS estimé à 60 mois selon la méthode Kaplan-Meier pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la population ITTm était respectivement de 94.9% (IC à 95%: 91.1, 97.0) et 94.0% (IC à 95%: 90.1, 96.4), (HR 0.80, IC à 95%: 0.4, 1.7).
LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib (étude pivot B1871006, étude d'extension B1871040)
Dans une étude ouverte à bras unique (B1871006) chez des patients présentant une LMC en CP, AP ou BP et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 570 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient les taux de réponse cytogénétique et moléculaire cumulatifs, le délai d'apparition et la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la transformation en AP/BP, la survie sans progression et l'OS pour toutes les cohortes. Chez les patients atteints de LMC AP et BP, et précédemment traités par au moins 1 ITK (imatinib), les critères d'évaluation supplémentaires étaient les réactions hématologiques cumulatives.
Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l'étude de phase 1/2 (B1871006) et qui, selon l'évaluation du médecin investigateur, tiraient un bénéfice du traitement par bosutinib, ainsi que les patients qui avaient déjà interrompu le traitement par bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2 et qui faisaient l'objet d'un suivi de survie à long terme ou qui avaient terminé l'étude de phase 1/2, étaient éligibles à l'inclusion dans l'étude de prolongation (B1871040). Chaque patient est resté dans l'étude d'extension soit dans le groupe bosutinib, soit dans le groupe de suivi à long terme pour la survie, jusqu'à ce que le dernier patient ait atteint la période de suivi de 10 ans à partir de la date d'administration de sa première dose de bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2.
Les critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude d'extension étaient la durée de la réponse cytogénétique et moléculaire, la transformation en AP ou BP, la survie sans progression (progression free survival, PFS), ainsi que la survie globale (overall survival, OS).
Les évaluations de l'efficacité incluaient les données de l'étude d'extension clôturée.
Patients LMC CP
Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant par imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 9 mois), ainsi que les résultats pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant uniquement par imatinib (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 26 mois) sont présentés dans le Tableau 2.
À la semaine 24, 40.1% (IC à 95%: 34.1%, 46.3%) des patients traités au préalable uniquement par imatinib et 25.9% (IC à 95%: 18.1%, 35.0%) des patients traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK ont obtenu une bonne réponse cytogénétique.
Patients LMC AP et BP
Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ AP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 10 mois [fourchette: 0.10 à 156.15 mois]) ainsi que les résultats pour les patients LMC Ph+ BP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 2.8 mois [fourchette: 0.03 à 71.38 mois]) sont présentés dans le Tableau 2.
À la semaine 48, 56.9% (44.7, 68.6) des patients atteints de LMC AP et 28.3% (17.5%, 41.4%) des patients atteints de LMC BP ont obtenu une réponse hématologique globale (OHR).
Tableau 2: Résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC en phases chronique et avancée traités au préalable
Ph+ LMC en phase Ph+ LMC en phase Phase accélérée, Crise blastique,
chronique, traitemen chronique, traitemen traitement préalable traitement préalable
t préalable par t préalable par par imatinib au par imatinib au
imatinib uniquement imatinib et dasatini moins moins
b ou nilotinib
Réponse cytogénétiqu n=262 n=112 n=72 n=54
e cumulativea
MCyR, % (IC 95%) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
CCyR, % (IC 95%) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
Délai jusqu'à la 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
MCyR exclusivementb
pour intervenants,
médiane (fourchette)
, semaines
Durée de la MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
Estimation K.-M. à 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
5 ans, % (IC 95%)
Estimation K.-M. à 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
5 ans, % (IC 95%)
Médiane, semaines NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
(IC 95%)
Délai jusqu'à la 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
CCyR exclusivementb
pour intervenants,
médiane (fourchette)
, semaines
Durée de la CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
Estimation K.-M. à 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
5 ans, % (IC 95%)
Estimation K.-M. à 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
10 ans, % (IC 95%)
Médiane, semaines NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
(IC 95%)
Passage à la AP/BPc n=284 n=119 n=79 NA
Passage pendant le 15 5 3
traitement, n
Survie sans progress n=284 n=119 n=79 n=64
ionc
CumInc à 5 ans, % 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
(IC 95%)d
CumInc à 10 ans, % 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
(IC 95%)d
Survie globalec n=284 n=119 n=79 n=64
Estimation K.-M. à 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
5 ans, % (IC 95%)
Estimation K.-M. à 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
10 ans, % (IC 95%)
Médiane, mois (IC NR NR NR 10.9 (8.7, 19.7)
95%)
Date de consultation
des données: étude
de phase 1/2: 02
octobre 2015, étude
d'extension: 02
septembre 2020.
Critères de réponse
cytogénétique: une
bonne réponse
cytogénétique
incluait une réponse
cytogénétique
complète (0% de
métaphases Ph+ dans
la moelle osseuse
ou <1% de cellules
positives par
hybridation in situ
en fluorescence
[FISH]) ou partielle
(1 à 35%). La
réponse cytogénétiqu
e était basée sur
le pourcentage de
métaphases Ph+
parmi ≥20 cellules
métaphasiques dans
chaque échantillon
de moelle osseuse.
Une analyse FISH
(≥200 cellules)
pouvait être utilisé
e pour les évaluatio
ns cytogénétiques
après l'examen
initial lorsque les
métaphases ≥20
n'étaient pas
disponibles. Dans
l'étude d'extension,
une réponse cytogén
étique complète a
été déduite du RMM
lorsqu'une évaluatio
n cytogénétique
valide n'était pas
disponible à une
date donnée. Abrévia
tions: AP = Phase
accélérée; BP =
Crise blastique;
Ph+ = chromosome
Philadelphie positif
; LMC = leucémie
myéloïde chronique;
K.-M. = Kaplan-Meier
; n = nombre de
patients; NA = non
applicable (not
applicable); NR =
non atteint dans la
période d'observatio
n la plus courte
(not reached); NE =
non estimable (not
estimable); IC =
Intervalle de
confiance; MCyR =
bonne réponse
cytogénétique; CCyR
= réponse cytogénéti
que complète;
CumInc = Incidence
Cumulative. a
Inclut les patients
(n) avec une évaluat
ion valide de
l'examen initial en
ce qui concerne la
réponse cytogénétiqu
e et, en ce qui
concerne la réponse
moléculaire, uniquem
ent les patients
qui ne provenant
pas de Chine,
d'Afrique du Sud,
d'Inde ou de Russie,
les échantillons
pour l'évaluation
moléculaire ne
pouvant pas être
exportés de ces
pays. Ces analyses
ont permis d'inclure
comme intervenants
les patients présent
ant une réponse
lors de l'examen
initial et ayant
maintenu cette
réponse au-delà de
l'examen initial.
Période d'observatio
n minimale (temps
écoulé entre la
première dose du
dernier patient et
la date de consultat
ion des données)
120 mois. b Inclut
les patients (n)
qui ont obtenu ou
maintenu une réponse
. c Inclut les
patients (n) ayant
reçu au moins 1
dose de bosutinib.
d Analyse d'incidenc
e cumulative avec
ajustement pour le
risque concurrent
d'arrêt du traitemen
t sans événement.
|
