Propriétés/Effets

Code ATC
A07EA06
Mécanisme d'action
L'action prévue de Kinpeygo est la suppression des lymphocytes B de la muqueuse, situés dans les plaques de Peyer dans l'iléon où la plus grande partie des anticorps IgA1 galactose-déficients (Gd-IgA1) sont produits. On s'attend à ce que l'inhibition de leur prolifération et de leur différenciation en plasmocytes réduise l'apparition d'anticorps de Gd-IgA1 et donc la formation de complexes immuns dans la circulation systémique, empêchant ainsi les effets en aval des dépôts mésangiaux glomérulaires de complexes immuns contenant des Gd-IgA1, qui se manifestent sous forme de glomérulonéphrite et de perte de la fonction rénale.
Pharmacodynamique
Kinpeygo est une formulation orale de budésonide sous forme de gélule à libération modifiée qui combine une désintégration retardée de la gélule et une libération prolongée de la substance active budésonide dans l'iléon. En orientant la libération de budésonide vers l'iléon, où les plaques de Peyer ont une densité élevée, on prévoit un effet pharmacologique local.
Efficacité clinique
Néphropathie à IgA primitive
L'efficacité de Kinpeygo a été démontrée dans l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo NefIgArd menée auprès de patients adultes atteints d'IgAN primitive confirmée par biopsie et présentant une protéinurie persistante (rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) ≥0,8 g/g ou une protéinurie ≥1 g/24 h lors de deux mesures consécutives sur une période de ≥2 semaines) et un DFGe de 35 à 90 ml/min/1,73 m², qui recevaient une dose optimisée (dose maximale autorisée ou dose maximale tolérée) d'un traitement inhibiteur du système rénine-angiotensine (SRA) comme traitement standard. Ont été exclus de l'étude les patients présentant un diabète sucré de type 1 ou 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c > 8%), une IgAN secondaire ou une glomérulonéphrite non IgAN, une pression artérielle non optimale (≥140/90 mmHg) ou ayant subi une transplantation rénale.
L'étude a évalué l'effet de Kinpeygo sur le déclin de la fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), et sur la réduction de la protéinurie, mesurée par le rapport protéines/créatinine dans les urines (UPCR).
L'étude NefIgArd, qui comprenait un total de 364 patients dans la série d'analyse complète, comportait deux parties.
La partie A comprenait une période de sélection suivie d'une période de traitement en aveugle de 9 mois, au cours de laquelle 364 patients éligibles ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Kinpeygo à raison de 16 mg/jour (182 patients), soit un placebo (182 patients), suivie d'une période de suivi de 3 mois comprenant une phase de sevrage progressif de 2 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction de la protéinurie initiale (<2 g/24 heures ou ≥2 g/24 heures), du DFGe (<60 ml/min/1,73 m² ou ≥60 ml/min/1,73 m²) et de la région géographique (Europe, Amérique du Nord, Amérique du Sud ou Asie-Pacifique).
La partie B comprenait une phase supplémentaire de suivi en double aveugle de 12 mois sans traitement, ce qui a porté la durée totale de l'étude NefIgArd à 24 mois. Les patients devaient maintenir une dose stable de traitement par inhibiteur du SRA pendant toute la durée de l'étude (parties A et B).
Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la moyenne pondérée dans le temps du DFGe sur 2 ans, représentée par l'aire sous la courbe (ASC) et calculée comme moyenne pondérée dans le temps.. Le premier critère secondaire d'efficacité était défini comme un critère composite comprenant le délai jusqu'à une réduction confirmée de 30 % du DFG estimé (eGFR) par rapport à la valeur initiale ou jusqu'à une insuffisance rénale confirmée.
La variation moyenne du DFGe par rapport à la valeur initiale sur deux ans (ml/min/1,73 m²) était de - 2,47 (IC à 95%: - 3,88 à 1,02) dans le groupe traité par Kinpeygo, contre -7,52 (IC à 95%: - 8,83 à - 6,18) dans le groupe traité par placebo. L'effet thérapeutique de Kinpeygo correspondait ainsi à une différence moyenne du DFGe sur deux ans de 5,05 ml/min/1,73 m² (IC à 95%: 3,24 à 7,38, p<0,0001) par rapport au placebo.
Le délai avant une réduction confirmée de 30% du DFGe ou jusqu'à une insuffisance rénale confirmée était significativement plus long chez les patients recevant Kinpeygo que chez ceux recevant un placebo (HR 0,45; IC à 95% 0,26 à 0,75, p=0,0014).
Efficacité clinique de la reprise du traitement (EEO Nef-301)
Néphropathie à IgA primitive
L'efficacité de la reprise du traitement par Kinpeygo a été évaluée dans le cadre d'une étude d'extension en ouvert (EEO) chez des patients ayant terminé l'étude pivot de phase 3, qu'ils aient reçu Kinpeygo ou un placebo, et qui poursuivaient un traitement à dose stable par inhibiteurs du SRA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et/ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II de type 1). Les patients précédemment traités par Kinpeygo dans l'étude de phase 3 ont fait l'objet d'une reprise du traitement, tandis que les patients qui avaient précédemment reçu un placebo ont reçu Kinpeygo pour la première fois. Au total, 119 patients ont été inclus (dont 62,2 % initialement sous placebo et traités par Kinpeygo pour la première fois) et ont reçu Kinpeygo à la dose de 16 mg/jour pendant 9 mois, avec possibilité de réduction à 8 mg/jour en cas d'effets indésirables cliniquement pertinents et imputables au traitement.
Afin de participer à l'EEO Nef-301, les patients devaient présenter une protéinurie confirmée par deux mesures consécutives, espacées d'au moins 2 semaines, montrant soit ≥1 g/jour (≥1 000 mg/jour), soit un rapport protéinurie/créatininurie (RPCU) ≥0,8 g/g (≥90 mg/mmol). Les patients devaient également présenter un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m², calculé selon la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
L'analyse finale de l'étude d'extension en ouvert a démontré un bénéfice thérapeutique similaire sur les deux critères d'évaluation principaux (DFGe et RPCU) après 9 mois de traitement par Kinpeygo, que les patients aient reçu Kinpeygo ou un placebo lors de l'étude de phase 3 précédente. À 9 mois, la variation absolue du DFGe par rapport à la référence était de -1,28 ml/min/1,73 m² (IC à 95 %: -3,20 à 0,72) chez les patients précédemment traités par Kinpeygo 16 mg et de -1,53 ml/min/1,73 m² (IC à 95 %: -3,07 à 0,05) chez les patients précédemment sous placebo. Après 9 mois de traitement par Kinpeygo 16 mg/jour, le rapport protéinurie/créatininurie (RPCU) avait diminué de 33,3 % par rapport à la référence (IC à 95 %: -44,4 à -19,9) chez les patients précédemment traités par Kinpeygo 16 mg et de 31,0 % (IC à 95 %: -40,2 à -20,2) chez les patients précédemment sous placebo.
Pédiatrie
Kinpeygo n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents atteints de NIgA.