Propriétés/EffetsCode ATC
N03AX26
Classe pharmacothérapeutique
Antiépileptiques, autres antiépileptiques.
Mécanisme d'action
La fenfluramine est un agent induisant la libération de sérotonine, ce qui stimule ainsi de multiples sous-types de récepteurs 5-HT grâce à la libération de sérotonine. La fenfluramine peut réduire les crises d'épilepsie en agissant comme un agoniste de certains récepteurs sérotoninergiques spécifiques dans le cerveau, dont les récepteurs 5-HT1D, 5-HT2A, et 5-HT2C, et en agissant également sur le récepteur sigma-1. Le mode d'action précis de la fenfluramine dans le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut n'est pas connu.
Pharmacodynamique
Voir la rubrique "Interactions" .
Électrophysiologie du cœur
Une étude contrôlée par placebo et témoin positif menée sur des sujets sains adultes de sexe masculin et féminin a étudié l'effet de l'administration répétée par voie orale de doses thérapeutiques (26,4 mg/jour, soit 13,2 mg 2x/jour) et suprathérapeutiques (105,6 mg/jour, soit 52,8 mg 2x/jour) de fenfluramine sur l'intervalle QT corrigé par rapport à la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF). La dose suprathérapeutique de fenfluramine de 105,6 mg/jour était quatre fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée en utilisation clinique. Les expositions systémiques à l'état d'équilibre (Cmax et ASC) à la fenfluramine et la norfenfluramine étaient légèrement plus que proportionnelles à des doses de 13,2 à 52,8 mg administrées deux fois par jour. Aucune variation cliniquement significative de l'intervalle QT moyen (correction de Fridericia) n'a été observée par rapport aux valeurs à l'inclusion. L'administration répétée de Fintepla à des doses multiples jusqu'à quatre fois supérieures à la dose maximale recommandée n'a pas allongé l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Syndrome de Dravet
Enfants et jeunes adultes
L'efficacité de la fenfluramine chez les enfants et les jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet a été évaluée dans le cadre de trois études randomisées, multicentriques et contrôlées versus placebo (1501, 1502, 1504).
L'étude 1 (N=119) et l'étude 3 (N=143) sont les analyses prospectives et fusionnées des 119 premiers patients recrutés (étude 1) et des autres patients recrutés ultérieurement (étude 3) dans le cadre de deux études identiques en double aveugle et contrôlées versus placebo, ZX008-1501 et ZX008-1502. Les études ZX008-1501 et ZX008-1502 ont été menées en parallèle et leur design était identique: études multicentriques à 3 bras, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlées versus placebo, comprenant une période d'inclusion de 6 semaines suivie d'une période d'ajustement posologique de 2 semaines et d'une période d'entretien de 12 semaines, pour un total de 14 semaines de traitement. Les patients prenant du stiripentol en traitement concomitant n'étaient pas inclus dans ces études. Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1 pour recevoir l'une des deux doses de fenfluramine (0,7 mg/kg/jour ou 0,2 mg/kg/jour, avec une dose maximale de 26 mg/jour) ou un placebo. L'âge moyen (écart-type) des patients recrutés était de 9,0 (4,7) ans dans l'étude 1 et de 9,3 (4,7) ans dans l'étude 3, avec un âge allant de 2 à 18 ans. La majorité des patients était âgée de 6 ans ou plus (73,9 % dans l'étude 1 et 74,6 % dans l'étude 3). Tous les patients de l'étude étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou avec ou sans régime cétogène. Les médicaments antiépileptiques concomitants les plus fréquemment utilisés (≥25 % au total) étaient le valproate, le clobazam, le topiramate et le lévétiracétam.
Tableau 5: Syndrome de Dravet: Résultats de l'étude 1 et de l'étude 3 pendant la période d'entretien
Étude 1 Étude 3
Placebo Fenfluramine 0,2 Fenfluramine 0,7 Placebo Fenfluramine 0,2 Fenfluramine 0,7
mg/kg/ jour mg/kg/ jour mg/kg/ jour mg/kg/ jour
Fréquence des N à l'inclusion, 40 31,4 (3,3; 147,3) 39 17,5 (4,8; 623,5) 40 21,2 (4,9; 127,0) 48 12,7 (4,0; 229,3) 46 18,0 (4,0; 48* 13,0 (2,7;
crises convulsives médiane (pour 28 1464,0) 2700,7)
pendant la période jours) (min; max)
d'entretien
N à la fin de la 39 25,7 (3,6;204,7) 39 17,1 (0,0;194,3) 40 4,9 (0;105,5) 48 10,6 (1; 139) 46 7,6 (0; 2006,8) 48 3,2 (0,0;3651,7)
période d'entretien,
médiane (min; max)
Réduction de la - 36,7% p=0,016 67,3% p<0,001 - 49,3% p<0,0001 65,7% p<0,0001
fréquence moyenne
mensuelle des
crises convulsives
ajustée par rapport
à l'inclusion vs.
placebo
% de réduction des Nombre (%) de 4 (10,3%) 17 (43,6%) 29 (72,5%) 4 (8,3%) 21 (45,7%) 33 (68,8%)
crises convulsives patients présentant TE=33.3% RR:=4.25 TE=62.2% RR:=7.07 TE=37.3% RR:=5.48 TE=60.4% RR:=8.25
pendant la période une réduction ≥50 %
d'entretien des crises convulsiv
es mensuelles -
Évolution par
rapport à l'inclusio
n
Nombre (%) de 2 (5,1%) 10 (25,6%) 21 (52,5%) TE=47.4 2 (4,2%) 9 (19,6%) 23 (47,9%)
patients présentant TE=20.5% RR=:5.00 % RR:=10.24 TE=15.4% RR:=4.70 TE=43.7% RR:=11.50
une réduction ≥75 %
des crises convulsiv
es mensuelles -
Évolution par
rapport à l'inclusio
n
Nombre (%) de 0 (0 %) 6 (15,4%) 6 (15,0%) 0 (0%) 1 (2,2%) 10 (20,8%)
patients présentant TE=15.4% TE=15.0%
une réduction ≥100
% des crises convuls
ives mensuelles -
Évolution par
rapport à l'inclusio
n
Intervalle sans 9,5 jours 15,0 jours p=0,035 25 jours p<0,001 10 jours 18,5 jours p=0,0002 30 jours p<0,0001
crise le plus long
(médian) Ajustemen
t posologique +
période d'entretien
* 49 patients ont été inclus et seulement 48 ont reçu le traitement.
La taille de l'effet (TE) (Différence de risque) est calculée comme pourcentage du "traitement actif/placebo" ; RR: risque relatif
L'étude 2 (précédemment nommée ZX008-1504) (N=87) était une étude à 2 bras, multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, comprenant une période d'inclusion de 6 semaines suivie d'une période d'ajustement posologique de 3 semaines et d'une période d'entretien de 12 semaines pour un total de 15 semaines de traitement.
Les patients éligibles ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 0,4 mg/kg/jour de fenfluramine (maximum 17 mg/jour) ou un placebo, en adjuvant de leur traitement standard stable de stiripentol (en association avec du clobazam et/ou du valproate) et éventuellement d'autres médicaments antiépileptiques. L'âge moyen (écart-type) des patients participant à l'étude 2 était de 9,1 ans (4,80), avec un âge allant de 2 à 19 ans. La majorité des patients avait 6 ans ou plus (72,4 %) et une minorité avait moins de 6 ans (27,6 %), était de sexe masculin (57,5 %) et, lorsque cela a été précisé, de race blanche (59,8 %). Tous les participants étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, incluant le stiripentol, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou avec ou sans régime cétogène. La fréquence médiane initiale des crises convulsives pour 28 jours était respectivement de 10,7 et 14,3 dans le groupe placebo et le groupe traité par 0,4 mg/kg/jour de fenfluramine.
Tableau 6: Syndrome de Dravet: Résultats de l'étude 2 (auparavant nommée ZX008-1504) pendant la période d'entretien
Étude 2
Placebo + stiripento Fenfluramine 0,4
l mg/kg/jour + stiripe
ntol
Fréquence des crises N à l'inclusion, médiane 44 10,7 (2,7; 162,7) 43 14,3 (2,7; 213,3)
convulsives pendant la (min; max)
période d'entretien
N à la fin de la période 44 11,4 (0,7; 169,3) 42 3,9 (0,0; 518,0)
d'entretien, médiane (min;
max)
Réduction de la fréquence - 54,9 % p<0,001
moyenne mensuelle des
crises convulsives ajustée
par rapport à l'inclusion
vs. placebo
% de réduction des crises Nombre (%) de patients 4 (9,1%) 23 (54,8%)
convulsives pendant la présentant une réduction TE=45,7 RR:6,02
période d'entretien ≥50 % des crises convulsive
s mensuelles - Évolution
par rapport à l'inclusion
Nombre (%) de patients 2 (4,5 %) 17 (40,5%)
présentant une réduction TE=36,0% RR:8,90
≥75 % des crises convulsive
s mensuelles - Évolution
par rapport à l'inclusion
Nombre (%) de patients 0 (0 %) 2 (4,8 %)
présentant une réduction = TE=4,8%
100 % des crises convulsive
s mensuelles - Évolution
par rapport à l'inclusion
Intervalle sans crise le 13,0 jours 22,0 jours p=0,004
plus long (médian)
Ajustement posologique +
période d'entretien
TE: taille de l'effet (différence de risque) calculée comme le pourcentage "traitement actif/placebo" ; RR: Risque relatif
Adultes
La population atteinte du syndrome de Dravet dans l'étude 1, l'étude 2 et l'étude 3 était composée essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 11 patients adultes âgés de 18 à 19 ans (3,2 %). Par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population adulte atteinte du syndrome de Dravet sont limitées.
Données d'essais menés en ouvert
Les patients atteints du syndrome de Dravet ayant participé à l'étude 1, l'étude 2 et l'étude 3 ont pu entrer dans une étude d'extension en ouvert (étude ZX008-1503). L'objectif principal de l'étude d'extension en ouvert était d'évaluer la sécurité à long terme de la fenfluramine à des doses de 0,2 à 0,7 mg/kg/jour, la dose de fenfluramine pouvant être ajustée pour optimiser le traitement. Les données concernent 374 patients qui ont participé à l'étude en ouvert et qui ont reçu de la fenfluramine pendant une période allant jusqu'à 3 ans (durée médiane du traitement: 824 jours; intervalle: 7-1280). Une variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion de la fréquence des crises convulsives pendant la période globale de traitement de l'étude d'extension en ouvert de -66,81 % (p<0,001) a été observée. Sur les 375 participants de l'étude, 12,8 % sont sortis de l'étude en raison d'un manque d'efficacité, 2,9 % en raison d'événements indésirables et 5,3 % à la demande du médecin ou de la famille.
Syndrome de Lennox-Gastaut
Enfants et adultes
L'étude 4 partie (ZX008-1601 partie 1) est une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, qui inclut des patients âgés de 2 à 35 ans, et vise à évaluer l'efficacité et la sécurité de deux doses fixes de ZX008.
La partie 1 comprend 2 cohortes analysées indépendamment, la cohorte A et la cohorte B. La cohorte A correspond à la cohorte de l'analyse principale et comprend des patients d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Australie et la cohorte B des patients japonais. Les données de la cohorte A sont décrites dans cette information professionnelle.
L'étude 4, partie 1, cohorte A a comparé une dose de 0,7 mg/kg/jour (N=87) et une dose de 0,2 mg/kg/jour (N=89) (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 26 mg) de fenfluramine avec un placebo (N=87). Les patients présentaient un syndrome de Lennox-Gastaut et étaient insuffisamment contrôlés par au moins un médicament antiépileptique, avec ou sans stimulation du nerf vague et/ou régime cétogène. L'étude comprenait une période d'inclusion de 4 semaines, suivie d'une randomisation pour une période de titration de 2 semaines puis d'une période d'entretien de 12 semaines à dose stable de fenfluramine. Les patients inclus devaient présenter au minimum 8 crises avec chute sous un traitement antiépileptique stable. Les crises avec chute comprenaient: les crises tonico-cloniques généralisées, tonico-cloniques secondaires généralisées, toniques, atoniques ou tonico-atoniques, dont il a été confirmé qu'elles entraînaient des chutes.
99 % des patients prenaient entre 1 et 4 médicaments antiépileptiques concomitants. Les médicaments antiépileptiques concomitants les plus fréquemment utilisés (chez au moins 25 % des patients) étaient le clobazam (45,2 %), la lamotrigine (33,5 %) et le valproate (55,9 %).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 4, partie 1, était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période combinée de titration et d'entretien de 14 semaines (c.-à-d. la période de traitement) dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo. Les principaux critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de patients qui obtenaient une réduction ≥50 % par rapport à l'inclusion de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo, et la proportion de patients qui obtenaient une amélioration (minime, importante ou très importante) sur l'échelle Impression clinique globale – amélioration (Clinical Global Impression, Improvement, CGI-I) telle qu'évaluée par l'investigateur principal pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7: Syndrome de Lennox-Gastaut: résultats du critère principal d'efficacité et des critères secondaires d'efficacité sélectionnés dans l'étude 4, partie 1, cohorte A (période d'entretien)
-Placebo(N=87) -Fintepla 0,7
mg/kg/jour(N=87)
Critère d'évaluation principal: variation en
pourcentage de la fréquence des crises avec chute
pendant la période d'entretien par rapport à l'inclusion
Statistiques résumées des fréquences des crises avec
chutea
Médiane à l'inclusion 53,00 82,00
Médiane pendant la période d'entretien 47,33 55,73
Variation médiane en pourcentage pendant la période -7,28 -27,16
d'entretien par rapport à l'inclusion
Modèle non paramétriqueb
Valeur de p pour la comparaison avec le placebo 0,0018
Estimation HL pour la différence médiane (A-P)
Estimation (ET) -20 (5,795)
IC à 95 % -31,61 -8,89
Principal critère d'évaluation secondaire: pourcentage
de patients avec une réduction ≥50 % des crises avec
chute pendant la période d'entretien par rapport à
l'inclusion (taux de répondeurs à 50 %)
Réduction ≥50 % de la fréquence des crises avec chute, 11 (12,6 %) 27 (31,4 %)
n (%)
Valeur de p pour la comparaison avec le placeboc 0,0044
Principal critère d'évaluation secondaire: pourcentage
de patients avec améliorationd du score CGI-I à la fin
de la période d'entretien
Patients avec un score de 1, 2 ou 3, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8)
Valeur de p vs placeboe 0,0567
A-P=groupe de traitement actif-groupe placebo; CGI I=Clinical Global Impression – Improvement (Impression clinique globale - Amélioration); IC=intervalle de confiance; HL=Hodges-Lehmann; ET: erreur type
aLes valeurs à l'inclusion et de la période d'entretien et de la variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion pour la fréquence des crises d'épilepsie pour 28 jours sont présentées dans l'échelle originale.
bLes résultats sont basés sur un modèle ANCOVA non paramétrique avec un groupe de traitement (3 niveaux) et des strates de poids (<37,5 kg, ≥37,5 kg) comme facteurs, l'intervalle de la fréquence des crises à l'inclusion comme covariable et l'intervalle de la variation en pourcentage par rapport à l'inclusion dans la fréquence des crises d'épilepsie pendant le traitement comme réponse.
cBasée sur un modèle de régression logistique qui comprenait une variable de réponse catégorielle (réduction d'un point de pourcentage obtenue, oui ou non), des strates de groupes de poids (<37,5 kg, ≥37,5 kg) et la valeur initiale des crises avec chute comme covariable.
dAmélioration minime, importante ou très importante.
eBasée sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel comparant un traitement actif à un placebo, après ajustement pour les strates de poids.
Dans l'étude 4 partie 1, le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours était significativement plus élevé dans le groupe à 0,7 mg/kg/jour de fenfluramine que dans le groupe placebo (Tableau 7). Le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours pour la dose la plus faible de fenfluramine (0,2 mg/kg/jour) pendant la période d'entretien n'a pas atteint de significativité statistique par rapport au placebo (variation médiane de la fréquence des crises avec chute par rapport à l'inclusion pendant la période d'entretien entre le groupe fenfluramine à 0,2 mg/kg/jour et le groupe placebo: -11,48 [IC à 95 % -26,61, 3,31]).
Le type de crise d'épilepsie avec le plus grand pourcentage de variation médiane par rapport à l'inclusion dans le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour par rapport au groupe placebo était les crises tonico-cloniques généralisées (-45,7 % pour le groupe fenfluramine 0,7 mg/kg/jour [n=38] contre 3,7 % pour le groupe placebo [n=38]).
Étude 4, partie 1, cohorte B
Cette étude comparait une dose de 0,7 mg/kg/jour (N=11) et une dose de 0,2 mg/kg/jour (N=11) (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 26 mg) de fenfluramine avec un placebo (N=11).
Le critère d'évaluation principal a été évalué uniquement à partir des données de la partie 1, cohorte A en raison de la faible taille de la cohorte B. C'est pourquoi les valeurs de p indiquées pour la cohorte B sont nominales uniquement.
Les résultats de la cohorte B corroborent le bénéfice clinique de la fenfluramine rapporté pour la cohorte A pour le traitement adjuvant des crises convulsives avec chute associées au SLG chez les patients japonais.
Tableau 8: syndrome de Lennox-Gastaut: résultats de l'étude 4, partie 1, cohorte B pendant la période d'entretien
Étude 4, partie 1,
cohorte B
Placebo (N=11) Fenfluramine 0,7
mg/kg/jour (N=11)
Critère d'évaluation principal: variation en
pourcentage de la fréquence des crises avec chute
pendant la période d'entretien par rapport à l'inclusion
Statistiques résumées des fréquences des crises avec
chutea
Médiane à l'inclusion 53 58
Médiane pendant la période d'entretien 51,9 31,86
Variation médiane en pourcentage pendant la période -18,18 -45,07
d'entretien par rapport à l'inclusion
Estimation HL pour la différence médiane (A-P)
Estimation (ET) -25.54 (17)
IC à 95 % -57,57 (9,07)
Principal critère d'évaluation secondaire: pourcentage
de patients avec une réduction ≥50 % des crises avec
chute pendant la période d'entretien par rapport à
l'inclusion (taux de répondeurs à 50 %)
Réduction ≥50 % de la fréquence des crises avec chute, 1 (9,1) 4(36,4)
n (%)
ANCOVA=analyse de la covariance; A-P=groupe de traitement actif-groupe placebo; IC=intervalle de confiance, fréquence des crises avec chute sur une période de 28 jours; HL=Hodges-Lehmann; ET: erreur type
a Les valeurs à l'inclusion, pendant la période d'entretien et de la variation médiane en pourcentage par rapport à l'inclusion pour la fréquence des crises d'épilepsie pour 28 jours sont présentées dans l'échelle originale.
Données de la phase en ouvert
Les patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut ayant terminé l'étude 4 (ZX008-1601), partie 1 pouvaient participer à la partie 2, une étude d'extension en ouvert de 52 semaines à dose variable. L'objectif principal de la partie 2 de l'étude 4 était d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme de la fenfluramine à des doses allant de 0,2 mg/kg/jour à 0,7 mg/kg/jour. 279 patients ont été inclus dans l'étude d'extension en ouvert et ont reçu de la fenfluramine à une dose de 0,2 mg/kg/jour pendant 1 mois, puis la dose a été titrée pour optimiser le traitement. Les données de sécurité d'emploi de la phase en ouvert de l'étude 4 sont cohérentes avec le profil de sécurité connu de la fenfluramine.
Parmi les 177 patients atteints de SLG traités par fenfluramine pendant ≥12 mois (ZX008), 24,3 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de fenfluramine de > 0 à < 0,4 mg/kg/jour, 45,2 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de fenfluramine de 0,4 à < 0,6 mg/kg/jour, et 30,5 % avaient reçu une dose quotidienne moyenne de fenfluramine e ≥0,6 mg/kg/jour.
La raison la plus fréquente de l'arrêt du traitement pendant l'étude d'extension en ouvert était le manque d'efficacité (58 [20,8 %]), les événements indésirables (15 [5,4 %]) et la sortie d'étude à l'initiative du patient (17 [6,1 %]).
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