Interactions

Cyproheptadine
La cyproheptadine est un puissant antagoniste des récepteurs de la sérotonine et peut donc diminuer l'efficacité de la fenfluramine. En cas d'association de cyproheptadine et de fenfluramine, les patients doivent être surveillés en vue de détecter toute aggravation des crises d'épilepsie. Si un traitement par la fenfluramine est instauré chez un patient prenant de la cyproheptadine, l'efficacité de la fenfluramine peut être réduite.
Médicaments sérotoninergiques
La prise concomitante de Fintepla et de médicaments (par exemple ISRS, IRSN, antidépresseurs tricycliques (ATC), IMAO, trazodone, etc.), de médicaments sans ordonnance (par exemple dextrométhorphane) ou de compléments alimentaires phytothérapeutiques (par exemple millepertuis) augmentant la sérotonine peut accroître le risque de syndrome sérotoninergique (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ) ainsi que le risque d'accentuation d'une dépression du système nerveux central. L'utilisation concomitante de Fintepla est contre-indiquée dans les 14 jours après la prise d'IMAO. Fintepla doit être utilisé avec prudence chez les patients qui prennent d'autres médicaments sérotoninergiques.
Interactions pharmacocinétiques
Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique de la fenfluramine
Données In vitro
Ni la fenfluramine ni la norfenfluramine ne sont des substrats in vitro de la glycoprotéine P, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OATP1A2, de l'OATP2B1, de l'OCT1, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT2, du MATE1 ni du MATE2-K.
Études cliniques
Effet du stiripentol associé au clobazam et/ou valproate à l'état d'équilibre sur la fenfluramine
Dans les études de phase III, l'administration concomitante de 0,2 mg/kg deux fois par jour (0,4 mg/kg/jour) de fenfluramine, à la dose maximale de 17 mg par jour, avec un traitement antiépileptique conventionnel composé de stiripentol plus clobazam et/ou valproate à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de 130 % de l'ASC0-24 de la fenfluramine et une diminution de 60 % de l'ASC0-24 de la norfenfluramine par rapport à l'administration de 0,35 mg/kg deux fois par jour (0,7 mg/kg/jour) de fenfluramine, à la dose maximale de 26 mg par jour, sans stiripentol (voir la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Effet du cannabidiol à l'état d'équilibre sur la fenfluramine
L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de fenfluramine et de doses répétées de cannabidiol a augmenté l'ASC0-INF de la fenfluramine de 59 % et la Cmax de 10 %, et a diminué l'ASC0-INF de la norfenfluramine de 22 % et la Cmax de 33 %, par rapport à l'administration de fenfluramine seule. Une administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de fenfluramine et de doses répétées de cannabidiol n'a pas modifié les propriétés pharmacocinétiques du cannabidiol, par rapport à l'administration du cannabidiol seul. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de fenfluramine et de cannabidiol.
Effets des inducteurs puissants du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A
Une administration concomitante de Fintepla et d'inducteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP2B6 diminue les concentrations plasmatiques de fenfluramine, ce qui peut diminuer l'efficacité de Fintepla.
L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de Fintepla et de rifampicine (un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A) à l'état d'équilibre (600 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a diminué l'ASC0-inf de la fenfluramine de 58 % et la Cmax de 40 %. Elle a de plus diminué l'ASC0-inf de la norfenfluramine de 50 % et augmenté la Cmax de la norfenfluramine de 13 %, par rapport à Fintepla administré seul. Une augmentation de la dose de Fintepla peut être nécessaire en cas d'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2B6. Le double de la dose quotidienne maximale ne doit toutefois pas être dépassé (52 mg/jour).
Effet des inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP2D6
L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de Fintepla en association avec de la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2) à l'état d'équilibre (50 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a augmenté l'ASC0-inf de la fenfluramine de 102 % et sa Cmax de 22 %, et a diminué l'ASC0-inf de la norfenfluramine de 22 % et sa Cmax de 44 % par rapport à Fintepla administré seul.
L'administration concomitante d'une dose unique de 0,35 mg/kg de Fintepla en association avec de la paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) à l'état d'équilibre (30 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a augmenté l'ASC0-inf de la fenfluramine de 81 % et sa Cmax de 13 %, et a diminué l'ASC0-inf de la norfenfluramine de 13 % et sa Cmax de 29 % par rapport à Fintepla administré seul.
Effet de la fenfluramine sur la pharmacocinétique d'autres substances
L'administration concomitante d'une dose unique de 0,7 mg/kg de fenfluramine et d'une dose unique d'une combinaison de stiripentol, de clobazam et d'acide valproïque n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du stiripentol, ni celle du clobazam ou de son métabolite N-desméthylé norclobazam, ni celle de l'acide valproïque, par comparaison avec la combinaison de stiripentol, clobazam et acide valproïque seule.
Études in vitro
Effet de la fenfluramine sur des substrats du CYP2D6
Des études in vitro indiquent que la fenfluramine peut entraîner une inhibition du CYP2D6. Il a été rapporté que les concentrations de la désipramine à l'état d'équilibre sont environ doublées en cas d'administration concomitante de fenfluramine. L'administration concomitante de fenfluramine et de substrats du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces derniers.
Effet de la fenfluramine sur des substrats du CYP2B6 et du CYP3A4
Des études in vitro indiquent que la fenfluramine peut entraîner une induction du CYP2B6 et du CYP3A4 au niveau intestinal. Une administration concomitante de fenfluramine et de substrats du CYP2B6 ou du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces derniers.
Effet de la fenfluramine sur des substrats du MATE1
Des études in vitro indiquent que la norfenfluramine (métabolite majeur pharmacologiquement actif) peut entraîner une inhibition du MATE1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Une administration concomitante de fenfluramine et de substrats du MATE1 peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces derniers.
Interactions pharmacodynamiques
Les interactions pharmacodynamiques avec d'autres dépresseurs du système nerveux central augmentent le risque d'aggravation d'une dépression du système nerveux central. Parmi ces dépresseurs figurent d'autres agents sérotoninergiques (dont les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine, comme les IMAO ou les antipsychotiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir les rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).