Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Au total, 414 patients ont été traités par fenfluramine dans le cadre d'études en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, pour le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: diminution de l'appétit (31,9 %), fatigue (17,6 %), diarrhées (16,7 %) et somnolence (15,0 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec Fintepla dans les études cliniques contrôlées contre placebo et après sa mise sur le marché sont classés par classe de systèmes d'organes MedDRA et selon les fréquences habituelles:
"très fréquent" (≥1/10),
"fréquent" (≥1/100 à <1/10),
"occasionnel" (≥1/1000 à <1/100),
"rare" (≥1/10'000 à <1/1000),
"très rare" (<1/10'000),
"fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tableau 3: Effets indésirables

           Classe de système           Très fréquent         Fréquent                      Fréquence inconnue
d'organes MedDRA                                                                
Infections et infestations                        Bronchite                     
Troubles du métabolisme     Perte d'appétit                                     
et de la nutrition          (31,9 %)                                            
Affections psychiatriques                         Comportement anormal          Irritabilité
                                                  Agressivité Agitation         
                                                  Insomnie Sautes d'humeur      
Affections du système       Somnolence (15,0 %)   Ataxie Hypotonie Léthargie    Syndrome sérotoniner
nerveux                                           Crise d'épilepsie État de     gique
                                                  mal épileptique Tremblements  
Affections cardiaques                                                           Cardiopathie valvula
                                                                                ire
Affections respiratoires,                                                       Hypertension artérie
thoraciques et médiastinal                                                      lle pulmonaire
es                                                                              
Affections gastro-intestin  Diarrhées (16,7 %)    Constipation Hypersécrétion   
ales                                              salivaire Vomissements        
Affections de la peau et                          Éruption cutanée              
du tissu sous-cutané                                                            
Troubles généraux et        Fatigue (17,6 %)                                    
anomalies au site                                                               
d'administration                                                                
Investigations                                    Perte de poids Diminution     
                                                  de la glycémie Augmentation   
                                                  de la prolactine sanguine     

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Diminution de l'appétit et perte de poids
La fenfluramine peut entraîner une diminution de l'appétit et une perte de poids. Dans les essais contrôlés menés chez des enfants et des jeunes adultes atteints du syndrome de Dravet (études 1501/1502 et 1504), 34,7 % des patients traités par la fenfluramine ont présenté un effet indésirable de diminution de l'appétit, contre 7,6 % des patients sous placebo, et environ 7,4 % des patients traités par la fenfluramine ont présenté une perte de poids, contre 0,8 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo sur le syndrome de Lennox-Gastaut, environ 28,8 % des patients traités par la fenfluramine ont présenté l'effet indésirable de diminution de l'appétit, contre 15,3 % des patients sous placebo. Au cours des essais cliniques contrôlés par placebo, 8,1 % des patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut traités par la fenfluramine (étude 1601 - partie 1) ont présenté une perte de poids, contre 3,1 % des patients sous placebo. La diminution de l'appétit et la perte de poids semblaient être liées à la dose. La plupart des sujets ont repris du poids au cours du temps tout en poursuivant le traitement par la fenfluramine.
Évaluations de la sécurité d'emploi par échocardiographie
Les cardiopathies valvulaires et l'hypertension artérielle pulmonaire ont été évaluées par échocardiographie dans les études cliniques sur le syndrome de Dravet (SD) et le syndrome de
Lennox-Gastaut (SLG) (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ). Aucun patient n'a développé de cardiopathie valvulaire ou d'hypertension artérielle pulmonaire dans les études cliniques terminées pour les deux indications. Le pourcentage de traces de régurgitations mitrales, de régurgitations mitrales légères et de traces de régurgitations aortiques issus des études cliniques en double aveugle sur le SD et le SLG sont présentés ci-dessous. Elles sont définies comme non pathologiques, conformément aux recommandations ESC/EACTS. Lorsque des traces de régurgitation mitrale ou aortique ont été observées, ces observations étaient souvent transitoires.
-Traces de régurgitations mitrales:
-Groupes fenfluramine combinés: 18,6 % (77/414)
-Placebo: 13,9 % (32/230)
-Régurgitation mitrale légère:
-Groupes fenfluramine combinés: 0,7 % (3/414)
-Placebo: 0 % (0/230)
-Traces de régurgitations aortiques:
-Groupes fenfluramine combinés: 2,4 % (10/414)
-Placebo: 0,9 % (2/230)
Cependant, des cas d'hypertension artérielle pulmonaire et de cardiopathie valvulaire liés à l'utilisation de la fenfluramine dans le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut ont été signalés. Une résolution de l'hypertension artérielle pulmonaire a été rapportée après l'arrêt du traitement dans au moins un cas (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
Léthargie, somnolence et fatigue (regroupement de fatigue/asthénie/malaise/diminution de l'activité)
Dans les essais contrôlés menés chez des patients atteints du syndrome de Dravet, une léthargie chez 9,7 % des patients et une somnolence et une fatigue respectivement chez 13,9 %, et 19 % des patients ont été très fréquemment rapportées dans les groupes de traitement par la fenfluramine. Dans l'étude contrôlée sur le syndrome de Lennox-Gastaut, une léthargie a été fréquemment rapportée chez 4,5 % des patients dans le groupe de traitement par la fenfluramine. Des cas de fatigue et de somnolence ont été très fréquemment rapportés chez 16,2 % et 16,2 % des patients, respectivement. La majorité des effets indésirables de léthargie, somnolence et fatigue sont survenus au cours des 2 premières semaines de traitement par la fenfluramine et étaient d'intensité légère ou modérée. L'arrêt du traitement en raison d'événements de léthargie, de somnolence et de fatigue était rare et, dans la plupart des cas, ces événements indésirables ont disparu ou se sont améliorés avec la poursuite du traitement. Dans les essais contrôlés sur le syndrome de Dravet, 0,5 % et 1,4 % des patients des groupes de traitement par la fenfluramine ont arrêté le traitement en raison d'une léthargie et d'une somnolence. Dans l'étude 4 sur le SLG, 1,5 % des patients du groupe de traitement par la fenfluramine ont arrêté le traitement en raison d'une somnolence.
Affections gastro-intestinales
Dans l'étude contrôlée de phase III sur le SLG menée chez des enfants et des jeunes adultes, la diarrhée (13,1 %) et les vomissements (10,6 %) ont été observés plus fréquemment dans les groupes fenfluramine combinés que dans le groupe placebo (4,1 % et 6,1 %, respectivement) au cours des périodes de 14 semaines de titration et d'entretien. Dans l'étude 4, le délai moyen d'apparition de la diarrhée dans les groupes fenfluramine combinés était de 25,0 jours, contre 46,0 jours dans le groupe placebo, alors que le délai moyen d'apparition des vomissements dans les groupes fenfluramine combinés était de 36,7 jours, contre 38,2 jours dans le groupe placebo.
Dans l'étude contrôlée sur le SLG comme dans l'étude d'extension en ouvert dans la cohorte A, des cas de diarrhée et de constipation ont été observés plus fréquemment dans les groupes à dose plus élevée. Le délai moyen d'apparition de la diarrhée était de 215,7 jours, 95,2 jours et 79,6 jours dans les groupes recevant une dose quotidienne moyenne de >0 - <0,4 mg/kg/jour, 0,4 - <0,6 mg/kg/jour et ≥0,6 mg/kg/jour respectivement, alors que le délai moyen d'apparition de la constipation était de 113,0 jours, 173,7 jours et 140,1 jours dans les groupes recevant une dose quotidienne moyenne de >0 - <0,4 mg/kg/jour, 0,4 - <0,6 mg/kg/jour et ≥0,6 mg/kg/jour, respectivement.
Tous les événements rapportés de diarrhée et de constipation étaient d'intensité légère ou modérée.
État de mal épileptique et crises d'épilepsie (épilepsie, crises en cluster, modification des crises)
Dans les essais cliniques de phase III sur le syndrome de Dravet, la fréquence observée de l'état de mal épileptique était de 1,5 % dans le groupe placebo et de 5,1 % dans le groupe fenfluramine combinée. Dans l'essai clinique de phase III sur le SLG, la fréquence observée de l'état de mal épileptique était de 1,0 % dans le groupe placebo et de 1,5 % dans le groupe fenfluramine. Aucun arrêt du traitement n'est survenu en raison d'un état de mal épileptique dans le syndrome de Dravet et les essais cliniques de phase III sur le SLG.
Dans les essais contrôlés menés chez des patients atteints du syndrome de Dravet, des crises d'épilepsie ont été rapportées moins fréquemment chez les patients traités par fenfluramine (6,9 %) que chez les patients sous placebo (10,6 %). Cependant, les crises d'épilepsie évaluées comme étant liées au médicament de l'étude ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par fenfluramine (3,7 %) que chez les patients sous placebo (1,5 %). Dans l'essai sur le SLG, des crises d'épilepsie ont été rapportées avec une fréquence similaire chez les patients traités par la fenfluramine (9,1 %) et chez les patients sous placebo (9,2 %). Cependant, les crises d'épilepsie évaluées comme étant imputées au médicament de l'étude ont été plus fréquemment signalées chez les patients traités par la fenfluramine (6,1 %) que chez les patients sous placebo (1,0 %).
Le délai moyen de survenue d'une crise d'épilepsie en nombre de jours dans l'essai de phase III sur le SLG après le début du traitement était de 44,4 jours dans le groupe fenfluramine combiné et de 36,6 jours dans le groupe placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.