Propriétés/EffetsCode ATC
R07AX33
Mécanisme d'action
Le VNZ et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Par rapport à chaque molécule individuelle, ils ont un effet additif facilitant la maturation et le trafic intracellulaires de certaines formes de mutation CFTR (y compris F508del-CFTR) et augmentent ainsi la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. Le D-IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
L'effet combiné du VNZ, du TEZ et du D-IVA consiste en une augmentation de la quantité et une amélioration de la fonctionnalité de la protéine CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation de l'activité CFTR, comme démontré par les mesures du transport des ions chlorures médié par la CFTR in vitro et du taux de chlorure sudoral chez les patients atteints de mucoviscidose.
Test de transport des chlorures CFTR dans des cellules thyroïdiennes de rats Fisher (FRT) exprimant une CFTR mutée
La réponse du transport des chlorures à la protéine CFTR mutée au VNZ/TEZ/D-IVA a été étudiée dans des études électrophysiologiques en chambre d'Ussing à l'aide d'un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des mutations individuelles du CFTR. Le VNZ/TEZ/D-IVA a augmenté le transport des chlorures dans les cellules FRT exprimant certaines mutations de CFTR.
Le seuil de réponse du transport des chlorures à la CFTR in vitro a été défini comme une augmentation nette d'au moins 10 % de la valeur normale par rapport à la valeur initiale, ce qui prédit un bénéfice clinique. L'ampleur de la variation nette par rapport à la valeur initiale du transport du chlorure médié par CFTR in vitro n'est pas corrélée avec l'ampleur de la réponse clinique pour les mutations individuelles.
Les résultats cliniques concordaient avec les résultats des études in vitro et indiquent qu'un seul allèle répondeur (y compris la mutation F508del) suffit pour obtenir une réponse clinique significative (voir "Efficacité clinique" ).
Le tableau 4 présente les mutations CFTR répondeuses dans les cellules FRT, sur la base des données cliniques et/ou in vitro ou sur une extrapolation, indiquant que VNZ/TEZ/D-IVA augmente le transport des chlorures d'au moins 10 % de la valeur normale par rapport à la valeur initiale.
La présence des mutations CFTR répertoriées dans le tableau 4 ne doit pas être utilisée à la place d'un diagnostic de mucoviscidose ni comme seul facteur déterminant pour la prescription.
Tableau 4: Liste
des mutations du
gène CFTR qui
répondent à Alyftrek
Sur la base des
données cliniques*
A455E G551D L1077P† R352Q S549N V754M
D1152H G85E† L206W R75Q S549R W1098C†
F508del† H1054D M1101K† S1159F S945L W1282R
G1244E I336K R1066H S1251N V562I Y563N†
Sur la base des
données in vitro‡
1507_1515del9 E116Q G424S I556V P140S R334L T1053I
2183A→G E193K G463V I601F P205S R334Q T1086I
3141del9 E292K G480C I618T P499A R347H T1246I
3195del6 E403D G480S I807M P5L R347L T1299I
3199del6 E474K G551A I980K P574H R347P T338I
546insCTA E56K G551S K1060T P67L R352W T351I
A1006E E588V G576A K162E P750L R516G T604I
A1067P E60K G576A;R668C§ K464E P99L R516S V1153E
A1067T E822K G622D L1011S Q1100P R553Q V1240G
A107G E92K G628R L102R Q1291R R555G V1293G
A120T F1016S G91R L1065P Q1313K R560S V201M
A234D F1052V G970D L1324P Q237E R560T V232D
A309D F1074L G970S L1335P Q237H R668C V392G
A349V F1099L H1085P L137P Q359R R709Q V456A
A46D F1107L H1085R L1480P Q372H R74Q V456F
A554E F191V H1375P L15P Q452P R74W V520F
A559T F200I H139R L165S Q493R R74W;D1270N§ V603F
A559V F311del H199R L320V Q552P R74W;V201M§ W361R
A561E F311L H199Y L333F Q98R R74W;V201M;D1270N§ Y1014C
A613T F508C H609R L333H R1048G R75L Y1032C
A62P F508C;S1251N§ H620P L346P R1066C R751L Y109N
A72D F575Y H620Q L441P R1066L R792G Y161D
C491R F587I H939R L453S R1066M R933G Y161S
D110E G1047R H939R;H949L§ L619S R1070Q S1045Y Y301C
D110H G1061R I1027T L967S R1070W S108F Y569C
D1270N G1069R I105N L997F R1162L S1118F Y913C
D1445N G1123R I1139V M1101R R117C S1159P
D192G G1247R I1234Vdel6aa M1137V R117C;G576A;R668C§ S1235R
D443Y G1249R I125T M150K R117G S1255P
D443Y;G576A;R668C§ G126D I1269N M152V R117H S13F
D513G G1349D I331N M265R R117L S341P
D565G G149R I1366N M952I R117P S364P
D579G G178E I1398S M952T R1283M S492F
D614G G178R I148N N1088D R1283S S549I
D836Y G194R I148T N1303I R170H S589N
D924N G194V I175V N1303K‡ R258G S737F
D979V G27E I502T N186K R297Q S912L
D993Y G27R I506L N187K R31C S977F
E116K G314E I506T N418S R31L T1036N
Sur la base d'une
extrapolation¶
1341G→A 2789+2insA 3041-15T→G 3849+10kbC→T 3850-3T→G 5T;TG13 711+3A→G
1898+3A→G 2789+5G→A 3272-26A→G 3849+4A→G 4005+2T→C 621+3A→G E831X
2752-26A→G 296+28A→G 3600G→A 3849+40A→G 5T;TG12
* Les données
cliniques proviennen
t des études 121-102
et 121-103. †
Selon le test sur
les FRT avec Alyftre
k, cette mutation
devrait également
présenter une
réponse. ‡ La
mutation N1303K est
uniquement considéré
e comme répondeuse
dans le test HBE.
Toutes les autres
mutations devant
présenter une
réponse selon les
données in vitro
sont confirmées par
le test sur les
FRT. § Mutations
complexes/composites
dans lesquelles un
seul allèle du gène
CFTR présente
plusieurs mutations.
Celles-ci existent
indépendamment des
mutations présentes
sur l'autre allèle.
¶ L'efficacité est
extrapolée à certain
es mutations de
site d'épissage non
canonique, car les
études cliniques ne
peuvent pas être
réalisées avec
toutes les mutations
de ce sous-groupe
et ces mutations ne
peuvent pas être
détectées par le
système FRT.
Pharmacodynamique
Effets sur le taux de chlorure sudoral
Dans l'étude 121-102 (patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour une mutation F508del et une mutation CFTR conduisant à une protéine non répondeuse à l'IVA ou au TEZ/IVA [mutation fonctionnelle minimale]), la différence de traitement entre Alyftrek et ELX/TEZ/IVA était de -8,4 mmol/l (IC à 95 %: -10,5 ; -6,3 ; p < 0,0001) en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse.
Dans l'étude 121-103 (patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del, hétérozygotes pour la mutation F508del et présentant soit une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou une mutation de fonction résiduelle, soit au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA et sans mutation F508del), la différence de traitement entre Alyftrek et ELX/TEZ/IVA était de -2,8 mmol/l (IC à 95 %: -4,7 ; -0,9 ; P = 0,0034) en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse.
Dans l'étude 121-105, cohorte B1 (patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans et présentant au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA), la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse était de -8,6 mmol/l (IC à 95 %: -11,0 ; -6,3).
Effets cardiovasculaires
Effet sur l'intervalle QT
Aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT/QTc n'a été observé chez des volontaires sains après une exposition jusqu'à 6 fois supérieure à celle observée après administration de la dose maximale recommandée de VNZ et à de doses jusqu'à 3 fois supérieures à la dose maximale recommandée de TEZ et D-IVA.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Alyftrek chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans deux études de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre ELX/TEZ/IVA (études 121-102 et 121-103). Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Alyftrek chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans ont été établis à partir des résultats d'études menées avec Alyftrek chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (études 121-102 et 121-103) ainsi que d'autres données issues d'une étude ouverte de phase III (étude 121-105, cohorte B1).
Étude 121-102 et 121-103
L'étude 121-102 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre ELX/TEZ/IVA, d'une durée de 52 semaines, menée chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour une mutation F508del et une mutation CFTR conduisant à une protéine non répondeuse à l'IVA ou au TEZ/IVA [mutation à fonction minimale]. Au total, 398 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 30,8 ans) ont reçu ELX/TEZ/IVA pendant une phase d'induction de 4 semaines avant d'être randomisés sur un traitement par Alyftrek ou ELX/TEZ/IVA pendant 52 semaines. Après la phase d'induction de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 67,1 points de pourcentage (intervalle: 28,0 ; 108,6) et le taux moyen initial de chlorure sudoral était de 53,9 mmol/l (intervalle: 10,0 mmol/l ; 113,5 mmol/l).
L'étude 121-103 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre ELX/TEZ/IVA, d'une durée de 52 semaines, menée chez des patients atteints de mucoviscidose présentant l'un des génotypes suivants: homozygote pour la mutation F508del, hétérozygote pour la mutation F508del et présentant soit une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou une mutation de fonction résiduelle, soit au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA et sans mutation F508del. Au total, 573 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 33,7 ans) ont reçu ELX/TEZ/IVA pendant une phase d'induction de 4 semaines avant d'être randomisés sur un traitement par Alyftrek ou ELX/TEZ/IVA pendant 52 semaines. Après la phase d'induction de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 66,8 points de pourcentage (intervalle: 36,4 ; 112,5) et le taux moyen initial de chlorure sudoral était de 42,8 mmol/l (intervalle: 10,0 mmol/l ; 113,3 mmol/l).
Dans les deux études, le critère principal était l'évaluation de la non-infériorité en termes de variation absolue moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse. Le principal critère secondaire évaluait la supériorité en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse.
Étant donné que dans l'étude 121-102 et l'étude 121-103, les limites inférieures de l'IC à 95 % de la différence de moyenne de MC de la variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse étaient supérieures à -3,0 points de pourcentage (marge de non-infériorité prédéfinie), ces résultats démontrent la non-infériorité d'Alyftrek par rapport au ELX/TEZ/IVA.
Le tableau 5 résume les principaux résultats d'efficacité des études 121-102 et 121-103.
Tableau 5 : Analyses
d’efficacité des
études 121-102 et
121-103
Analyse* Statistique Étude 121-102 Étude 121-103
Alyftrek n = 196 ELX/TEZ/IVA n = 202 Alyftrek n = 284 ELX/TEZ/IVA n = 289
Critère principal
VEMS initial (pource Moyenne (ET) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9)
ntage)
Variation absolue n 187 193 268 276
du VEMS jusqu’à la
semaine 24 incluse
par rapport à la
valeur initiale
(pourcentage)
Moyenne des MC (ES) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2)
Variation de la 0,2 (-0,7 ; 1,1) 0,2 (-0,5 ; 0,9)
moyenne des MC, IC
à 95 %
Valeur de P (unilaté < 0,0001 < 0,000 1
rale) pour la
non-infériorité#
Principaux critères
secondaires
Taux de chlorure Moyenne (ET) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9)
sudoral initial
(mmol/l)
Variation absolue n 185 194 270 276
du taux de chlorure
sudoral jusqu’à la
semaine 24 incluse
(mmol/l)
Moyenne des MC (ES) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7)
Variation de la -8,4 (-10,5 ; -6,3) -2,8 (-4,7 ; -0,9)
moyenne des MC, IC
à 95 %
Valeur de P (bilatér < 0,000 1 0,0034
ale)
VEMS : volume
expiratoire maximum
par seconde exprimé
en pourcentage de
la valeur théorique
; IC : intervalle
de confiance ; ES :
erreur standard.
Remarque : Sauf
indication contraire
, les analyses ont
été effectuées sur
la base de la
population complète
de l’étude (FAS,
full analysis set).
Le FAS était défini
comme l’ensemble
des patients randomi
sés porteurs de la
mutation de l’allèle
CFTR pertinente et
ayant reçu au moins
une dose du médicame
nt à l’étude. * Une
phase d’induction
de 4 semaines avec
ELX/TEZ/IVA a été
réalisée comme base
pour le traitement.
# La marge de
non-infériorité
fixée au préalable
était de -3,0
points de pourcentag
e.
Dans les études 121-102 et 121-103, le taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 52 et la variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, questionnaire révisé sur la mucoviscidose) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient similaires chez les patients traités par Alyftrek et ceux traités par ELX/TEZ/IVA. La signification statistique de ces résultats n'a pas été indiquée, car les résultats n'étaient pas inclus dans la procédure de test de multiplicité spécifiée.
Étude 121-105
L'étude 121-105 était une étude multi-cohortes ouverte chez des patients atteints de mucoviscidose qui présentaient au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA. Dans la cohorte A1, les paramètres pharmacocinétiques et de sécurité d'Alyftrek ont été évalués pendant une période de traitement de 22 jours chez un total de 17 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans. Dans la cohorte B1, la sécurité, la tolérance et l'efficacité d'Alyftrek ont été évalués pendant une période de traitement de 24 semaines chez un total de 78 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen 9,1 ans). Dans la cohorte B1, tous les patients ont reçu du ELX/TEZ/IVA au début de l'étude. Le VEMS moyen initial sous ELX/TEZ/IVA était de 99,7 points de pourcentage (intervalle: 29,3 ; 146,0) et le taux moyen initial de chlorure sudoral sous ELX/TEZ/IVA était de 40,4 mmol/l (intervalle: 11,5 mmol/l ; 109,5 mmol/l).
La sécurité et la tolérance étaient les critères d'évaluation principaux dans l'étude 121-105, cohorte B1. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la variation absolue du VEMS et la variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 24 incluse.
Le tableau 6 résume les résultats d'efficacité.
Tableau 6: Analyses d'efficacité, étude 121-105
(cohorte B1)
Analyse Statistique VNZ/TEZ/D-IVA n = 78
Efficacité secondaire
VEMS initial (pourcentage) Moyenne (ET) 99,7 (15,1)
Taux de chlorure sudoral initial (mmol/l) Moyenne (ET) 40,4 (20,9)
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 24 incluse Moyenne des MC (IC 0,0 (-2,0 ; 1,9)
par rapport à la valeur initiale (pourcentage) à 95 %)
Variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à Moyenne des MC (IC -8,6 (-11,0 ; -6,3)
la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale à 95 %)
(mmol/l)
IC: intervalle de confiance ; VEMS: volume expiratoire
maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique
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