Propriétés/EffetsCode ATC
R07AX33
Mécanisme d'action
Le VNZ et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Par rapport à chaque molécule individuelle, ils ont un effet additif facilitant la maturation et le trafic intracellulaires de certaines formes de mutation CFTR (y compris F508del-CFTR) et augmentent ainsi la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. Le D-IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
L'effet combiné du VNZ, du TEZ et du D-IVA consiste en une augmentation de la quantité et une amélioration de la fonctionnalité de la protéine CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation de l'activité CFTR, comme démontré par les mesures du transport des ions chlorures médié par la CFTR in vitro et du taux de chlorure sudoral chez les patients atteints de mucoviscidose.
Test de transport des chlorures CFTR dans des cellules thyroïdiennes de rats Fisher (FRT) exprimant une CFTR mutée
La réponse du transport des chlorures à la protéine CFTR mutée au VNZ/TEZ/D-IVA a été étudiée dans des études électrophysiologiques en chambre d'Ussing à l'aide d'un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des mutations individuelles du CFTR. Le VNZ/TEZ/D-IVA a augmenté le transport des chlorures dans les cellules FRT exprimant certaines mutations de CFTR.
Le seuil de réponse du transport des chlorures à la CFTR in vitro a été défini comme une augmentation nette d'au moins 10 % de la valeur normale par rapport à la valeur initiale, ce qui prédit un bénéfice clinique. L'ampleur de la variation nette par rapport à la valeur initiale du transport du chlorure médié par CFTR in vitro n'est pas corrélée avec l'ampleur de la réponse clinique pour les mutations individuelles.
Les résultats cliniques concordaient avec les résultats des études in vitro et indiquent qu'un seul allèle répondeur (y compris la mutation F508del) suffit pour obtenir une réponse clinique significative (voir "Efficacité clinique" ).
Le tableau 4 présente les mutations CFTR répondeuses dans les cellules FRT, sur la base des données cliniques et/ou in vitro ou sur une extrapolation, indiquant que VNZ/TEZ/D-IVA augmente le transport des chlorures d'au moins 10 % de la valeur normale par rapport à la valeur initiale.
La présence des mutations CFTR répertoriées dans le tableau 4 ne doit pas être utilisée à la place d'un diagnostic de mucoviscidose ni comme seul facteur déterminant pour la prescription.
Tableau 4: Liste
des mutations du
gène CFTR qui
répondent à Alyftrek
Sur la base des
données cliniques*
A455E G551D† L1077P† R352Q S549N V754M
D1152H G85E† L206W R75Q S549R W1098C†
F508del† H1054D M1101K† S1159F S945L W1282R
G1244E I336K R1066H S1251N V562I Y563N†
Sur la base des
données in vitro‡
1140-1151dup D192N G1249R I203M M150K R1283G S977F
1461insGAT D249Y G1265V I331N M150R R1283M S977F;R1438W§
1507_1515del9 D373N G126D I336L M152L R1283S T1036I
1650C/G D426N G1298V I444S M152V R1422W T1036N
2055del9 D443Y G1349D I444T M265R R1438W T1053I
2183A→G D44G G149R I497S M348K R1453W T1057R
2851A/G D443Y;G576A;R668C§ G149R;G576A;R668C§ I502N M394L R170C T1086A
293A→G D513G G178E I502T M469V R170H T1086I
3007del6 D529G G178R I506L M498I R248K T1246I
3131del15 D537N G194R I506T M595V R248T T1299I
3132T→G D565G G194V I506V M952I R258G T1299K
3141del9 D567N G213E I506V;D1168G§ M952T R297Q T1396P
3143del9 D572N G213E;R668C§ I521S M961L R31C T164P
314del9 D579G G213V I530N N1088D R31L T338I
3195del6 D58H G226R I539T N1195T R334L T351I
3199del6 D58V G239R I556V N1303I R334Q T351S
3331del6 D614G G241W I586V N1303K‡ R347H T351S;R851L§
3410T→C D651H G253R I601F N186K R347L T388M
3523A→G D651N G27E I601T N187K R347P T465I
3601A→C D806G G27R I616T N287K R352G T465N
3761T→G D828G G314A I618N N287Y R352W T501A
3791C/T D836Y G314E I618T N396Y R3M T582I
3850G→A D891G G314R I807M N418S R516G T582S
3978G→C D924N G424S I86M N847S R516S T604I
4193T→G D979A G437D I980K N900K R553Q T896I
546insCTA D979V G451V I982M P1013H R555G T908N
548insTAC D985H G461R I991M P1013L R55K T990I
A1006E D985Y G461V K1060T P1021L R560S V1008D
A1018E D993A G463D K1080Q P1021T R560T V1010D
A1025D D993G G463V K162E P1050A R600S V1108L
A1067P D993Y G480C K464E P111A R668C V1114L
A1067T deltaM1140 G480D K464N P111L R709Q V1153E
A1067V E1104K G480S K481E P1372T R74Q V11I
A107G E1104V G500D K522E P140S R74Q;R297Q§ V1240G
A1081V E1123del G544S K522Q P205S R74Q;V201M;D1270N§ V1293G
A1087P E1126K G545R K536E P355L R74W V1293I
A1136T E116K G551A K564E P41R R74W;D1270N§ V1318A
A120T E116Q G551R K598E P439S R74W;R1070W;D1270N§ V1415F
A1285G E1221V G551S K68E P477S R74W;S945L§ V201M
A1285V E1228K G576A K951E P499A R74W;V201M§ V232A
A1319E E1401G G576A;R668C§ L100V P499S R74W;V201M;D1270N§ V232D
A1364V E1409K G576A;S1359Y§ L1011S P574H R74W;V201M;L997F§ V317A
A1374D E1433K G622D L102R P5L R74W;V201M;Q1268R§ V322M
A141D E193K G622V L102R;F1016S§ P67L R751L V392G
A1466S E217G G628A L1040F P731L R75L V393L
A155P E257G G628R L1065P P750L R75Q;L1065P§ V456A
A209S E264V G723V L1065R P798S R75Q;N1088D§ V456F
A234D E279D G85V L1227S P988R R75Q;S549N§ V520F
A234V E282D G91R L1260P P99L R765S V520I
A238V E292K G930E L1324P P99R R766K V562I;A1006E§
A300D E384K G970D L1335F Q1012P R792G V562L
A309D E403D G970S L1335P Q1100P R792Q V591A
A349V E474K G970V L1339F Q1209P R810G V603F
A357T E479D H1054Y L137P Q1238R R851L V855I
A455V E527G H1079P L137R Q1291H R933G V915L
A457P E528A H1085P L1388P Q1291R S1045Y V920L
A457T E56K H1085R L145H Q1309H S108F V920M
A462P E588K H1197L L145V Q1313K S1118F V938G
A46D E588V H1375N L1480P Q1352H S1141N V93D
A46V E60K H1375P L159S Q151K S1159P V93G
A534E E725K H1375R L15P Q179K S1188L W1282G
A554E E822K H139L L15P;L1253F§ Q237E S1188P W202C
A559T E826K H139R L165S Q237H S1235R W361R
A559V E92K H139Y L167R Q237P S1255P W496R
A561E F1016S H146R L183I Q2X S1362N W79R
A566D F1052V H147del L210P Q30P S13F Y1014C
A613T F1074L H147P L227P Q359K/T360K§ S13P Y1014DEL
A62P F1078S H199Q L293P Q359R S1426F Y1032C
A72D F1099L H199R L320V Q372H S158G Y1032N
A872E F1107L H199Y L327P Q452P S158N Y1073C
A959V F1286S H609L L32P Q493L S158R Y1092H
A9V F191V H609R L333F Q493R S158T Y109C
C128R F200I H620P L333H Q552P S182R Y109H
C1355F F311del H620Q L346P Q715H S18I Y109N
c.1367_1369dupTTG F311L H939R L365P Q799K S18N Y122C
C225R F312del H939R;H949L§ L441P Q890R S308P Y1381H
C225Y F433L H949L L453S Q98P S341P Y161C
C491R F508C H954P L467F Q98R S364P Y161D
C590Y F508C;S1251N§ I1023R L558F R1048G S42F Y161S
C76W F508del;R1438W§ I1027T L568F R1066C S434P Y301C
C866W F575Y I105N L594P R1066G S485C Y517C
C866Y F587I I1051V L610S R1066L S492F Y569C
CFTRdup22,23 F587L I1139V L619S R1066M S50P Y569H
CFTRdup1-3 F693L(TTG) I119M L633P R1066P S519G Y577F
D110E F834L I119V L636P R1070P S531P Y84H
D110H F87L I1203V L88S R1070Q S549I Y89C
D110N F932S I1230T L927P R1070W S557F Y913C
D112N F994C I1234L L967F;L1096R§ R1097H S589I Y913S
D1152A G1047D I1234Vdel6aa L967S R1128G S589N Y919C
D1154G G1047R I125T L973F R1162L S624R
D1154N G1061R I1269N L986P R1162Q S686Y
D1168G G1069R I1366N L997F R117C S737F
D1270N G1123R I1366T M1028R R117C;G576A;R668C§ S821G
D1270Y G1127E I1398S M1101R R117G S898R
D1305E G1173S I148L M1137R R117H S912L
D1312G G1237V I148N M1137V R117L S912L;G1244V§
D1377H G1244R I148T M1157I R117L;L997F§ S912T
D1445N G1247R I148T;H609R§ M1210K R117P S912W
D192G G1249E I175V M1354T R1239S S955P
Sur la base d'une
extrapolation
1341G→A¶ 2789+2insA¶ 3041-15T→G¶ 3849+10kbC→T¶ 3850-3T→G¶ 5T;TG13¶ R334W#
1898+3A→G¶ 2789+5G→A¶ 3272-26A→G¶ 3849+4A→G¶ 4005+2T→C¶ 621+3A→G¶ E831X¶
2752-26A→G¶ 296+28A→G¶ 3600G→A¶ 3849+40A→G¶ 5T;TG12¶ 711+3A→G¶
* Les données
cliniques proviennen
t des études 121-102
et 121-103. †
Selon le test sur
les FRT avec Alyftre
k, cette mutation
devrait également
présenter une
réponse. ‡ La
mutation N1303K est
uniquement considéré
e comme répondeuse
dans le test HBE.
Toutes les autres
mutations devant
présenter une
réponse selon les
données in vitro
sont confirmées par
le test sur les
FRT. § Mutations
complexes/composites
dans lesquelles un
seul allèle du gène
CFTR présente
plusieurs mutations.
Celles-ci existent
indépendamment des
mutations présentes
sur l'autre allèle.
¶ L'efficacité est
extrapolée à certain
es mutations de
site d'épissage non
canonique, car les
études cliniques ne
peuvent pas être
réalisées avec
toutes les mutations
de ce sous-groupe
et ces mutations ne
peuvent pas être
détectées par le
système FRT. # Pour
la mutation R334W,
une réponse est
prédite par extrapol
ation à partir des
données cliniques
obtenues avec
l'ELX/TEZ/IVA
publiées dans la
littérature.
Pharmacodynamique
Effets sur le taux de chlorure sudoral
Dans l'étude 121-102 (patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour une mutation F508del et une mutation CFTR conduisant à une protéine non répondeuse à l'IVA ou au TEZ/IVA [mutation fonctionnelle minimale]), la différence de traitement entre Alyftrek et ELX/TEZ/IVA était de -8,4 mmol/l (IC à 95 %: -10,5; -6,3; p < 0,0001) en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse.
Dans l'étude 121-103 (patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del, hétérozygotes pour la mutation F508del et présentant soit une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou une mutation de fonction résiduelle, soit au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA et sans mutation F508del), la différence de traitement entre Alyftrek et ELX/TEZ/IVA était de -2,8 mmol/l (IC à 95 %: -4,7; -0,9; P = 0,0034) en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse.
Dans l'étude 121-105, cohorte B1 (patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans et présentant au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA), la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse était de -8,6 mmol/l (IC à 95 %: -11,0; -6,3).
Effets cardiovasculaires
Effet sur l'intervalle QT
Aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT/QTc n'a été observé chez des volontaires sains après une exposition jusqu'à 6 fois supérieure à celle observée après administration de la dose maximale recommandée de VNZ et à de doses jusqu'à 3 fois supérieures à la dose maximale recommandée de TEZ et D-IVA.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Alyftrek chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans deux études de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre ELX/TEZ/IVA (études 121-102 et 121-103). Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Alyftrek chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans ont été établis à partir des résultats d'études menées avec Alyftrek chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (études 121-102 et 121-103) ainsi que d'autres données issues d'une étude ouverte de phase III (étude 121-105, cohorte B1).
Étude 121-102 et 121-103
L'étude 121-102 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre ELX/TEZ/IVA, d'une durée de 52 semaines, menée chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour une mutation F508del et une mutation CFTR conduisant à une protéine non répondeuse à l'IVA ou au TEZ/IVA [mutation à fonction minimale]. Au total, 398 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 30,8 ans) ont reçu ELX/TEZ/IVA pendant une phase d'induction de 4 semaines avant d'être randomisés sur un traitement par Alyftrek ou ELX/TEZ/IVA pendant 52 semaines. Après la phase d'induction de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 67,1 points de pourcentage (intervalle: 28,0; 108,6) et le taux moyen initial de chlorure sudoral était de 53,9 mmol/l (intervalle: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).
L'étude 121-103 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre ELX/TEZ/IVA, d'une durée de 52 semaines, menée chez des patients atteints de mucoviscidose présentant l'un des génotypes suivants: homozygote pour la mutation F508del, hétérozygote pour la mutation F508del et présentant soit une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou une mutation de fonction résiduelle, soit au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA et sans mutation F508del. Au total, 573 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 33,7 ans) ont reçu ELX/TEZ/IVA pendant une phase d'induction de 4 semaines avant d'être randomisés sur un traitement par Alyftrek ou ELX/TEZ/IVA pendant 52 semaines. Après la phase d'induction de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 66,8 points de pourcentage (intervalle: 36,4; 112,5) et le taux moyen initial de chlorure sudoral était de 42,8 mmol/l (intervalle: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).
Dans les deux études, le critère principal était l'évaluation de la non-infériorité en termes de variation absolue moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse. Le principal critère secondaire évaluait la supériorité en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse.
Étant donné que dans l'étude 121-102 et l'étude 121-103, les limites inférieures de l'IC à 95 % de la différence de moyenne de MC de la variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse étaient supérieures à -3,0 points de pourcentage (marge de non-infériorité prédéfinie), ces résultats démontrent la non-infériorité d'Alyftrek par rapport au ELX/TEZ/IVA.
Le tableau 5 résume les principaux résultats d'efficacité des études 121-102 et 121-103.
Tableau 5: Analyses
d'efficacité des
études 121-102 et
121-103
Analyse* Statistique Étude 121-102 Étude 121-103
Alyftrek n = 196 ELX/TEZ/IVA n = 202 Alyftrek n = 284 ELX/TEZ/IVA n = 289
Critère principal
VEMS initial (pource Moyenne (ET) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9)
ntage)
Variation absolue n 187 193 268 276
du VEMS jusqu'à la
semaine 24 incluse
par rapport à la
valeur initiale
(pourcentage)
Moyenne des MC (ES) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2)
Variation de la 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9)
moyenne des MC, IC
à 95 %
Valeur de P (unilaté < 0,0001 < 0,000 1
rale) pour la
non-infériorité#
Principaux critères
secondaires
Taux de chlorure Moyenne (ET) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9)
sudoral initial
(mmol/l)
Variation absolue n 185 194 270 276
du taux de chlorure
sudoral jusqu'à la
semaine 24 incluse
(mmol/l)
Moyenne des MC (ES) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7)
Variation de la -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9)
moyenne des MC, IC
à 95 %
Valeur de P (bilatér < 0,000 1 0,0034
ale)
VEMS: volume expirat
oire maximum par
seconde exprimé en
pourcentage de la
valeur théorique;
IC: intervalle de
confiance; ES:
erreur standard.
Remarque: Sauf
indication contraire
, les analyses ont
été effectuées sur
la base de la
population complète
de l'étude (FAS,
full analysis set).
Le FAS était défini
comme l'ensemble
des patients randomi
sés porteurs de la
mutation de l'allèle
CFTR pertinente et
ayant reçu au moins
une dose du médicame
nt à l'étude. * Une
phase d'induction
de 4 semaines avec
ELX/TEZ/IVA a été
réalisée comme base
pour le traitement.
# La marge de
non-infériorité
fixée au préalable
était de -3,0
points de pourcentag
e.
Dans les études 121-102 et 121-103, le taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 52 et la variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, questionnaire révisé sur la mucoviscidose) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient similaires chez les patients traités par Alyftrek et ceux traités par ELX/TEZ/IVA. La signification statistique de ces résultats n'a pas été indiquée, car les résultats n'étaient pas inclus dans la procédure de test de multiplicité spécifiée.
Étude 121-105
L'étude 121-105 était une étude multi-cohortes ouverte chez des patients atteints de mucoviscidose qui présentaient au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA. Dans la cohorte A1, les paramètres pharmacocinétiques et de sécurité d'Alyftrek ont été évalués pendant une période de traitement de 22 jours chez un total de 17 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans. Dans la cohorte B1, la sécurité, la tolérance et l'efficacité d'Alyftrek ont été évalués pendant une période de traitement de 24 semaines chez un total de 78 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen 9,1 ans). Dans la cohorte B1, tous les patients ont reçu du ELX/TEZ/IVA au début de l'étude. Le VEMS moyen initial sous ELX/TEZ/IVA était de 99,7 points de pourcentage (intervalle: 29,3; 146,0) et le taux moyen initial de chlorure sudoral sous ELX/TEZ/IVA était de 40,4 mmol/l (intervalle: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).
La sécurité et la tolérance étaient les critères d'évaluation principaux dans l'étude 121-105, cohorte B1. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la variation absolue du VEMS et la variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 24 incluse.
Le tableau 6 résume les résultats d'efficacité.
Tableau 6: Analyses d'efficacité, étude 121-105
(cohorte B1)
Analyse Statistique VNZ/TEZ/D-IVA n = 78
Efficacité secondaire
VEMS initial (pourcentage) Moyenne (ET) 99,7 (15,1)
Taux de chlorure sudoral initial (mmol/l) Moyenne (ET) 40,4 (20,9)
Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 24 incluse Moyenne des MC (IC 0,0 (-2,0; 1,9)
par rapport à la valeur initiale (pourcentage) à 95 %)
Variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à Moyenne des MC (IC -8,6 (-11,0; -6,3)
la semaine 24 incluse par rapport à la valeur initiale à 95 %)
(mmol/l)
IC: intervalle de confiance; VEMS: volume expiratoire
maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur
théorique
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