Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation doit être initiée sous les directives et la supervision d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la maladie d'Alzheimer. La perfusion de donanemab doit être instaurée et surveillée par du personnel médical. Un accès rapide à un IRM doit être assuré. Le traitement par donanemab doit avoir lieu sous la supervision d'une équipe pluridisciplinaire expérimentée et formée à la détection, à la surveillance et au traitement des ARIA et expérimentée dans la détection et le traitement des réactions liées à la perfusion.
Avant le début du traitement, il faut disposer:
d'une génotypisation de l'ApoE ε4, avec un conseil génétique dispensé au préalable conformément aux réglementations nationales ou locales en vigueur.
d'une imagerie par IRM initiale (ne remontant pas à plus de trois mois, selon un protocole standardisé)
d'un PET à l'amyloïde, avec quantification centiloïde
d'un Tau-PET (si disponible)
Un manuel de neuroimagerie et un manuel IRM pour le donanemab sont disponibles ci-dessous pour consultation.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Détection de l'amyloïde-bêta
La détection de l'amyloïde-bêta compatible avec une maladie d'Alzheimer doit être confirmée par une méthode validée (par ex. PET à l'amyloïde).
Posologie
Le donanemab est administré toutes les 4 semaines. La dose recommandée est de 350 mg pour la première utilisation, 700 mg pour la deuxième utilisation et 1050 mg pour la troisième utilisation (350/700/1050 mg), puis 1400 mg toutes les 4 semaines. Ce schéma posologique se base sur des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de bridging provenant de l'étude de phase 3b TRAILBLAZER-ALZ-6 et de l'étude pivot de phase 3 TRAILBLAZER-ALZ-2. Cela ne correspond pas au schéma posologique des 3 premières utilisations décrit dans l'étude pivot de phase 3 (voir les rubriques "Pharmacocinétique" et "Efficacité clinique" ).
Durée du traitement
Le traitement doit être maintenu jusqu'à l'élimination des plaques amyloïdes, confirmée avec une méthode validée, sur une durée maximale de 18 mois. Il devrait être interrompu prématurément dès qu'une progression vers un stade clinique de la maladie supérieur est atteint. Aussi faut-il déterminer l'état cognitif avant le début du traitement, puis tous les trois mois durant le traitement au moyen de tests cognitifs appropriés et validés permettant de déterminer de manière fiable les stades de la maladie d'Alzheimer, et d'évaluer les symptômes cliniques. Les résultats sont à documenter par écrit.
La vérification de la cognition et de la progression des symptômes doit être effectuée afin d'évaluer si une progression de la maladie sous-jacente a eu lieu chez le patient et/ou si l'évolution clinique suggère plutôt que Kisunla n'a pas été efficace chez le patient.
Un PET à l'amyloïde est effectué entre le mois 6 et le mois 12, afin de vérifier la charge amyloïde et de mettre fin au traitement si le PET est négatif. Une durée de traitement de maximum 18 mois est recommandée. Si le PET est négatif avant 18 mois, que la réponse clinique disparaît ou que, dans le cas individuel, le stade de la maladie supérieur suivant est atteint, le traitement doit être arrêté.
Les avantages et les risques peuvent dépendre de la concentration initiale de Tau. Chez les patients avec une charge Tau faible à modérée, une efficacité numériquement supérieure a été observée par rapport à ceux avec une charge Tau élevée (voir la rubrique "Pharmacodynamique" ). Lors de la décision d'instaurer ou non le donanemab, les résultats de l'imagerie du Tau-PET devraient être pris en compte, si cette dernière a été réalisée.
Surveillance et interruption du traitement en cas d'anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde.
Pendant tout le traitement par Kisunla, un accès à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être garanti.
Avant le début du traitement, il faut qu'une IRM cérébrale (ne remontant pas à plus de 3 mois) soit disponible en tant que valeur initiale. Une IRM est à effectuer respectivement avant la 2e utilisation, avant la 3e utilisation, avant la 4e utilisation et avant la 7e utilisation (mois 6). Chez les patients présentant des facteurs de risque d'ARIA, tels que les porteurs hétérozygotes de l'ApoE ε4 et/ou les patients ayant présenté précédemment des épisodes d'ARIA pendant le traitement, une IRM supplémentaire devrait être effectuée après une année de traitement (avant la douzième perfusion). Dès que les patients rapportent des symptômes évoquant un événement ARIA, une évaluation clinique incluant une IRM est à effectuer, quelle que soit la phase du traitement.
Le protocole de l'étude TRAILBLAZER-ALZ-2 (AACI) recommandait une IRM avec séquence FLAIR pour mettre en évidence les ARIA-E et un T2* Gradient-Recalled Echo pour mettre en évidence les ARIA-H. Une imagerie pondérée en susceptibilité est également acceptable pour détecter les ARIA-H.
Les recommandations pour interrompre le traitement chez les patients présentant des anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde avec œdème (edema/effusion, ARIA-E) et avec hémorragies/dépôts d'hémosidérine (ARIA-H) sont mentionnées dans la Table 1.
Table 1: Recommandations posologiques pour les patients avec ARIA-E et ARIA-H

Symptômes cliniques   Sévéritéb des ARIA-E et ARIA-H
                      à l'IRM
Léger                 Modéré                            Sévère
Asymptomatique        Envisager la suspension du        Suspendre le traitemen  Arrêter le traitemen
                      traitement                        ta                      t
Symptomatique         Suspendre le traitementa          Suspendre le traitemen  Arrêter le traitemen
                                                        ta                      t

 
a Suspension du traitement jusqu'à ce qu'un examen par IRM montre une résolution radiologique (ARIA-E) ou une stabilisation (ARIA-H) et que les symptômes, si présents, aient régressé. Un nouvel examen par IRM devrait être envisagé deux à quatre mois après la première présentation afin d'évaluer la résolution (ARIA-E) ou la stabilisation (ARIA-H). La reprise ou l'arrêt du traitement se fera en fonction de l'appréciation clinique. Avant la reprise du traitement, une nouvelle évaluation des facteurs de risque est à effectuer. Pour les ARIA-E, un traitement de soutien, y compris par corticostéroïdes, peut être appliqué. L'efficacité de ce traitement n'a toutefois pas été démontrée.
b Voir la Table 2 pour les critères de classification du degré de sévérité des ARIA à l'IRM.
En cas d'ARIA-E ou d'ARIA-H sévères sur le plan radiographique ou symptomatiques sévères au niveau clinique, le traitement par donanemab devrait être arrêté définitivement.
Le donanemab devrait être définitivement arrêté en cas d'ARIA-E cliniquement grave, d'ARIA-H grave ou d'hémorragie intracérébrale de plus de 1 cm. Après des épisodes récurrents d'ARIA symptomatiques au niveau clinique ou modérés ou sévères sur le plan radiologique, le traitement avec le donanemab devrait être arrêté définitivement.
Mode d'administration
Kisunla 350 mg doit être administré par perfusion intraveineuse uniquement. Le flacon est destiné à un usage unique. La perfusion est à administrer sur une durée d'au moins 30 minutes. Après la perfusion, les patients sont à observer pendant au moins 30 minutes. Pour les instructions sur la dilution du médicament avant son utilisation, voir rubrique "Remarques particulières, remarques concernant la manipulation" .
Les médicaments utilisés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement avant l'emploi pour s'assurer qu'ils ne présentent pas de particules ou de changement de couleur, pour autant que la solution et le récipient le permettent. Kisunla ne doit pas être utilisé s'il est trouble ou s'il contient des particules visibles.
Omission de dose
Si une perfusion a été manquée, rattraper l'administration dès que possible. On reprendra ensuite l'utilisation recommandée toutes les 4 semaines.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées. (voir la rubrique "Pharmacocinétique" )
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. On ne dispose que de données limitées pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de légère insuffisance hépatique. On ne dispose que de données limitées pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et il n'existe pas de données pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Patients sous plasmaphérèse concomitante
On fixera l'intervalle de temps entre l'utilisation du donanemab et la plasmaphérèse de façon à minimiser l'élimination du donanemab (voir la rubrique "Interactions" ).
Enfants et adolescents
Kisunla n'est pas enregistré pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents. Aucune recommandation posologique n'est disponible.