Propriétés/Effets

Code ATC
B06AC08
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés dans l’angiœdème héréditaire.
Mécanisme d’action
Le sébétralstat est un inhibiteur compétitif réversible de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) libérant de la bradykinine (BK) ce qui augmente la perméabilité vasculaire par l’activation des récepteurs de BK causant les œdèmes. Le sébétralstat inhibe le clivage du KHPM et la libération de BK, empêchant l’activation des récepteurs de BK et arrêtant la progression des crises d’AOH. Le sébétralstat inhibe également le mécanisme de rétrocontrôle positif du système kininekallikréine par la kallikréine plasmatique, ce qui diminue la synthèse de facteur XIIa et la libération supplémentaire de kallikréine plasmatique.
Pharmacodynamique
L’inhibition dépendante de la concentration de la kallikréine plasmatique, mesurée comme la réduction de l’activité enzymatique spécifique, était rapide, avec une inhibition quasi complète de la kallikréine plasmatique dès 15 minutes suivant l’administration chez les patients atteints d’AOH.
Électrophysiologie cardiaque
Après administration de 3000 mg d’Ekterly chez des volontaires sains (dose correspondant à 5 fois la dose maximale recommandée) dans le cadre d’une étude de l’intervalle QT, l’augmentation maximale moyenne de l’intervalle QTc était de 10,4 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % = 15,3 ms). L’augmentation de l’intervalle QTc dépendait de la concentration.
Efficacité clinique
L’efficacité d’Ekterly dans le traitement des crises aiguës chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’angiœdème héréditaire (AOH) a été évaluée dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, à trois périodes (KONFIDENT).
Sur les 136 patients randomisés dans l’étude, 110 patients ont traité au moins une crise aiguë, soit un total cumulé de 264 crises (87 ont été traitées avec une dose de 300 mg d’Ekterly, 93 avec une dose de 600 mg d’Ekterly et 84 avec le placebo). Les crises étaient d’intensité légère à très sévère et touchaient toutes les régions anatomiques.
Si nécessaire, une dose supplémentaire pouvait être prise après le traitement de chaque crise. Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué en utilisant l’échelle d’appréciation globale du changement par le patient (Patient Reported Global Impression of Change – PGI-C). Pour l’échelle PGI-C, les patients devaient évaluer leurs symptômes de la crise sur une échelle à 7 points (de "Très forte aggravation" à "Très forte amélioration" ). Pour atteindre le critère d’évaluation principal, le patient devait indiquer une réponse positive et maintenue sur l’échelle PGI-C dans les 12 heures.
Par rapport au placebo, un délai significativement plus court jusqu’au début du soulagement des symptômes a été observé avec la dose de 300 mg d’Ekterly (valeur de p ajustée par correction de Bonferroni < 0,0001) (Tableau 4, figure 1).
 
Figure 1.  Étude KONFIDENT – Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’au début du soulagement des symptômes dans les 12 heures suivant l’administration

 
 
Tableau 4. Étude KONFIDENT – Délai jusqu’au début du soulagement des symptômes dans les 12 heures suivant l’administration

                     300 mg d’Ekterly    Placebo
N                    87                  84
Médiane (IC à 95 %)  1,61 (1,28 ; 2,27)  6,72 (2,33 ; NE)

NE = non évaluable à 12 heures
 
Le premier principal critère d’évaluation secondaire était le délai jusqu’à la réduction de la sévérité de la crise sur l’échelle d’appréciation globale de la sévérité par le patient (Patient Global Impression of Severity – PGI-S). Par rapport au placebo, un délai significativement plus court jusqu’à la diminution de la sévérité a été observé avec la dose de 300 mg d’Ekterly (valeur de p ajustée = 0,0036) (figure 2).
 
Figure 2.  Étude KONFIDENT – Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la réduction de la sévérité de la crise dans les 12 heures suivant l’administration

 
Le deuxième principal critère d’évaluation secondaire était le délai jusqu’à la résolution complète de la crise, déterminée par l’indication "Aucun symptôme" sur l’échelle PGI-S. Par rapport au placebo, un délai significativement plus court jusqu’à la résolution complète de la crise a été observé avec la dose de 300 mg d’Ekterly (valeur de p ajustée = 0,0022) (figure 3).
 
Figure 3.  Étude KONFIDENT – Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu’à la résolution complète de la crise dans les 24 heures suivant l’administration

 
Par rapport au placebo, le traitement par Ekterly a réduit l’anxiété cumulée sur 12 heures après l’administration.
Dans l’étude KONFIDENT, les résultats du critère d’efficacité principal et des principaux critères d’efficacité secondaires observés dans tous les sousgroupes, incluant les sousgroupes définis en fonction du sexe, du groupe ethnique, de l’âge, de la sévérité des crises à l’inclusion, de la localisation des crises à l’inclusion, du délai entre le début de la crise et le traitement, de l’utilisation d’un traitement prophylactique au long cours et de la région, concordaient avec les résultats observés dans la population totale.
Dans l’étude en ouvert KONFIDENT-S, des crises récurrentes ont été traitées par Ekterly pendant jusqu’à deux ans.  Au total, 1706 crises ont été traitées chez 134 patients (dont 23 adolescents). Le nombre médian de crises traitées était de 8 (intervalle : 1 à 61 crises). Le délai médian entre le début de la crise et le traitement était de 10 minutes. Chez les adolescents, le délai médian entre le début de la crise et le traitement était de 4 minutes. Les résultats d’efficacité concordaient avec ceux de l’étude KONFIDENT (Tableau 4). L’efficacité a été maintenue lors de traitements répétés.
Quatre crises d’AOH avec atteinte laryngée ont été traitées dans l’étude KONFIDENT (deux avec la dose de 300 mg, deux avec la dose de 600 mg). Dans l’étude en ouvert KONFIDENT-S, 32 crises avec atteinte laryngée ont été traitées avec la dose de 600 mg. Les résultats en termes de délai jusqu’au début du soulagement des symptômes étaient comparables à ceux observés chez les patients présentant des crises sans atteinte laryngée. Il n’a pas été rapporté de cas de difficultés à avaler les comprimés d’Ekterly.
Population pédiatrique
L’étude KONFIDENT incluait 13 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité chez les patients adolescents étaient cohérentes avec celles observées chez les adultes.
La sécurité et l’efficacité d’Ekterly chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.