InteractionsEffets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du sébétralstat
Le sébétralstat est principalement métabolisé par le CYP3A4 (voir la rubrique "Pharmacocinétique" ).
Des études cliniques d’interaction ont été menées pour évaluer l’effet des inhibiteurs et inducteurs puissants, modérés et faibles du CYP3A4 sur la pharmacocinétique du sébétralstat. Les résultats de ces études sont décrits ci-dessous et présentés dans le Tableau 1, qui montre les rapports de moyenne géométrique (RMG) pour les paramètres pharmacocinétiques pendant l’administration avec ou sans traitement concomitant avec des intervalles de confiance à 90 %.
Inhibiteur du CYP3A4
L’administration d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 135 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat et de 420 % de l’ASC. L’administration de vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 76 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat et de 102 % de l’ASC. L’utilisation concomitante de cimétidine (inhibiteur faible du CYP3A4) n’a pas entraîné d’augmentation de la Cmax ou de l’ASC d’une dose de 600 mg de sébétralstat.
Chez les patients recevant un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, ritonavir), la posologie recommandée pour le traitement d’une crise d’AOH est une dose unique de 300 mg. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients recevant des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration de phénytoïne, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de 66 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat et de 83 % de l’ASC. L’administration d’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une diminution de 63 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat et de 79 % de l’ASC. L’utilisation concomitante de modafinil, un inducteur faible du CYP3A4, a entraîné une diminution de 11 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat et de 21 % de l’ASC.
Chez les patients utilisant des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz), la posologie recommandée pour le traitement d’une crise d’AOH est une dose unique de 900 mg (3 comprimés de 300 mg). Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire lors de l’utilisation concomitante d’inducteurs faibles du CYP3A4.
Tableau 1. Interactions entre le sébétralstat et d’autres médicaments (médiés par le CYP3A4)
Principe actif (schéma Effet sur la concentration de Recommandation pour
posologique) sébétralstat RMG (IC à 90 %) l’utilisation concomitante
(Mécanisme d’interaction possible)
Itraconazole (200 mg une ASC0-t : 521,07 (455,27-596,37) Une dose unique de 300 mg de
fois par jour pendant 6 ASC0-inf : 520,13 (455,82-593,53) sébétralstat chez des
jours) Sébétralstat (600 mg Cmax : 235,37 (193,18-286,78) patients prenant un puissant
en une seule prise) (Inhibition du CYP3A4) inhibiteur du CYP3A4
Vérapamil (240 mg une fois ASC0-t : 203,62 (183,20-226,32) Pas d’ajustement de la
par jour pendant 6 jours) ASC0-inf : 202,15 (182,53-223,88) posologie chez les patients
Sébétralstat (600 mg en une Cmax : 176,37 (147,00-211,60) prenant un inhibiteur modéré
seule prise) (Inhibition du CYP3A4) du CYP3A4
Cimétidine (800 mg en une ASC0-t : 88,68 (74,28-105,86) Pas d’ajustement de la
seule prise) Sébétralstat ASC0-inf : 87,78 (73,41-104,96) posologie chez les patients
(600 mg en une seule prise) Cmax : 77,93 (63,47-95,67) (Aucun prenant un inhibiteur faible
effet observé) du CYP3A4
Phénytoïne (100 mg 3 fois ASC0-t : 20,89 (16,86-25,87) Une dose unique de 900 mg de
par jour pendant 15 jours) ASC0-inf : 20,82 (16,81-25,78) Cmax sébétralstat chez des
Sébétralstat (600 mg en une : 36,66 (28,15-47,75) (Induction patients prenant un puissant
seule prise) du CYP3A4) inducteur du CYP3A4
Éfavirenz (600 mg une fois ASC0-t : 16,44 (13,65-19,81) Une dose unique de 900 mg de
par jour pendant 14 jours) ASC0-inf : 17,28 (14,43-20,68) Cmax sébétralstat chez des
Sébétralstat (600 mg en une : 33,64 (24,48-46,24) (Induction patients prenant un inducteur
seule prise) du CYP3A4) modéré du CYP3A4
Modafinil (200 mg une fois ASC0-t : 78,79 (64,90-95,67) Pas d’ajustement de la
par jour pendant 15 jours) ASC0-inf : 78,58 (64,76-95,35) Cmax posologie chez les patients
Sébétralstat (600 mg en une : 88,96 (63,87-123,90) (Induction prenant un inducteur faible
seule prise) du CYP3A4) du CYP3A4
Le sébétralstat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) in vitro. Le sébétralstat n’est pas un substrat de OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 et MATE1 in vitro. Il s’agit d’un substrat limite de MATE2-K, mais cela n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Une étude clinique d’interaction a été menée pour évaluer l’effet des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP sur la pharmacocinétiqu du sébétralstat. Les résultats de cette étude sont décrits ci-dessous et présentés dans le Tableau 2, qui montre les rapports de moyenne géométrique (RMG) pour les paramètres pharmacocinétiques pendant l’administration avec ou sans traitement concomitant avec des intervalles de confiance à 90 %.
Inhibiteurs de la P-gp
L’administration de quinidine, un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une diminution de 18 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat et de 14 % de l’ASC. L’exposition au sébétralstat peut être augmentée par l’utilisation concomitante des inhibiteurs de la P-gp, mais aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
Inhibiteurs de la BCRP
L’administration d’eltrombopag, un inhibiteur de la BCRP, a entraîné une diminution de 12 % de la Cmax d’une dose de 600 mg de sébétralstat, par contre l’ASC est restée identique. La concentration maximale du sébétralstat peut être augmentée par l’utilisation concomitante des inhibiteurs de la BCRP, mais aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
Tableau 2. Interactions entre le sébétralstat et d’autres médicaments (médiés par les transporteurs)
Principe actif (schéma Effet sur la concentration de Recommandation pour
posologique) sébétralstat RMG (IC à 90 %) l’utilisation concomitan
(Mécanisme d’interaction possible) te
Quinidine (300 mg 1 heure avant ASC0-t : 114,52 (97,09-135,06) Pas d’ajustement de la
et 3 heures après la dose de ASC0-inf : 114,18 (97,07-134,31) posologie chez les
sébétralstat) Sébétralstat (600 Cmax : 235,37 117,75 (88,23-157,14) patients prenant un
mg en une seule prise) (Inhibition de la P-gp) inhibiteur de la P-gp
Eltrombopag (75 mg une fois par ASC0-t : 103,16 (88,32-120,50) Pas d’ajustement de la
jour pendant 8 jours) ASC0-inf : 102,61 (88,15-119,45) posologie chez les
Sébétralstat (600 mg en une seule Cmax : 111,56 (85,98-144,77) patients prenant un
prise) (Inhibition de la BCRP) inhibiteur de la BCRP
Effets du sébétralstat sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée pour évaluer l’effet du sébétralstat sur d’autres médicaments. Du fait de l’utilisation intermittente du sébétralstat et de son absorption et élimination rapides, le potentiel d’induction d’interactions avec des substrats des enzymes du cytochrome et des transporteurs d’Ekterly est faible.
Les études in vitro indiquent que le sébétralstat inhibe les cytochromes 2C9 et 3A4 (CI50 de 30,1 et 120 µM respectivement), ainsi que les transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K (CI50 de 82,3, 86,3, 51,3, 19,2, 5,28, 8,05 et 7,76 µM respectivement). Aucune donnée d’interaction clinique n’est disponible. Le potentiel d’interaction doit être pris en compte lorsque le sébétralstat est administré à des patients prenant des substrats de ces enzymes et des transporteurs, en particulier les substrats à marge thérapeutique étroite. Si possible, les substrats de ces médicaments et transporteurs ne doivent pas être pris au même moment de la journée que celui de la prise du sébétralstat pour traiter une crise d’AOH afin de réduire au maximum le potentiel d’interaction.
Les études in vitro indiquent que le sébétralstat inhibe les UGT 1A4 et 1A9 (CI50 de 57,5 et 31,1 µM respectivement). L’inhibition de l’UGT1A6, UGT2B7, UGT1A1, et UGT1A3 (CI50 de > 100 µM, > 100 µM, 87,9 µM et 90,1 µM) par le sébétralstat était absente ou faible. Aucune donnée d’interaction clinique n’est disponible. In vitro, le sébétralstat n’est pas un inhibiteur de la CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C19 et 2D6 ou des transporteurs P-gp ou OAT1. Aucune inhibition dépendant du temps des enzymes du cytochrome n’a été observée. In vitro, l’induction du CYP3A4 a été observée à des concentrations de ³10 µM ; in vitro, l’induction de CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 et 2C19 à 100 µM était absente ou minimale. Étant donnée l’utilisation intermittente du sébétralstat, l’induction in vitro du CYP3A4 n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
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