Propriétés/EffetsCode ATC
B01AD13
Mécanisme d'action
L'ADAMTS13r est une forme recombinante de l'ADAMTS13 endogène. L'ADAMTS13 est une métalloprotéase à zinc plasmatique qui régule l'activité du facteur de von Willebrand (FVW) en clivant les multimères FVW de haut et de très haut poids moléculaire en unités plus petites et en réduisant ainsi les propriétés de liaison plaquettaire du FVW et sa capacité à former des microthrombi. L'ADAMTS13r devrait réduire ou éliminer la formation spontanée de microthrombi de plaquettes-FVW qui conduit à la consommation de plaquettes et à la thrombocytopénie chez les patients atteints de PTTc.
Immunogénicité
Des anticorps anti-médicaments (ADA) ont été très couramment détectés. Aucune preuve de l'impact des anticorps anti-médicaments sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité n'a été observée, mais les données restent limitées. Aucun anticorps neutralisant anti-rADAMTS13 n'a été détecté chez les patients atteints de PTTc (voir "Mises en garde et précautions" ).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité cliniques ont été évaluées dans deux études en cours (étude 281102 et étude 3002).
Étude 281102
ADZYNMA a fait l'objet d'une étude internationale de phase 3, prospective, randomisée, contrôlée, ouverte, multicentrique, croisée sur deux périodes (cross-over), suivie d'une période de continuation mono-bras (étude 281102) évaluant l'efficacité et la sécurité d'un TES prophylactique et à la demande avec ADZYNMA par rapport aux plasmathérapies chez les patients atteints de PTTc sévère.
Traitement prophylactique enzymatique substitutif chez les patients atteints de PTTc
L'efficacité d'ADZYNMA dans le traitement prophylactique des patients atteints de PTTc a été évaluée chez 45 patients de la cohorte prophylactique qui ont été randomisés pour recevoir 6 mois de traitement prophylactique avec soit 40 UI/kg (±4 UI/kg) d'ADZYNMA, soit des plasmathérapies (période 1) une fois par semaine (pour les patients qui étaient traités avec des plasmathérapies une fois par semaine avant de rejoindre l'étude) ou toutes les deux semaines, puis sont passés à l'autre traitement pendant 6 mois (période 2). Après les périodes 1 et 2, tous les patients sont entrés dans une période de traitement de 6 mois à bras unique avec ADZYNMA (période 3). La fréquence initiale d'administration du traitement prophylactique avec ADZYNMA était la suivante: une semaine sur deux pour 34 (75,6 %) patients et une fois par semaine pour 9 (20,0 %) patients.
L'âge moyen (écart-type) était de 30,4 (16,2) ans (intervalle: 3 à 58 ans). Sur les 45 patients, 4 (8,9 %) étaient âgés de moins de 6 ans, 4 (8,9 %) étaient âgés de ≥6 à < 12 ans, 4 (8,9 %) étaient âgés de ≥12 à < 18 ans, et 33 (73,3 %) étaient âgés de ≥18 ans. Le poids moyen (écart-type) était de 65,5 kg (21,8) (intervalle: 18,5 à 102,4 kg), et la majorité des patients étaient blancs (64,4 %) et étaient des femmes (57,8 %), dont 73,1 % étaient en âge de procréer.
Avant de rejoindre l'étude, la majorité (68,9 %) des patients ont reçu un traitement par PFC, 24,4 % ont reçu du plasma au solvant-détergent (S/D) et 6,7 % ont reçu du concentré de FVIII-FVW.
L'efficacité du traitement prophylactique avec ADZYNMA chez les patients atteints de PTTc a été évaluée sur la base de l'incidence des épisodes aigus de PTT (définis par une baisse de la numération plaquettaire [≥50 % par rapport à la valeur initiale ou une numération plaquettaire < 100 x 109/l] et une élévation de la lactate déshydrogénase [LDH] [> 2 fois la valeur initiale ou > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)]), des épisodes subaigus de PTT (définis par un événement de thrombocytopénie ou d'anémie hémolytique microangiopathique, des signes et symptômes spécifiques aux organes, notamment des événements de dysfonctionnement rénal, de symptômes neurologiques, de fièvre, de fatigue/léthargie et/ou de douleurs abdominales) et des manifestations de PTT (comme une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique, des symptômes neurologiques, un dysfonctionnement rénal et des douleurs abdominales); ainsi que l'incidence de doses supplémentaires administrées en raison d'épisodes subaigus de PTT (voir tableau 2).
Tableau 2 : Résultats de la cohorte sur l'efficacité prophylactique chez les patients atteints de PTTc (périodes 1 et 2)
ADZYNMA N = 44 Plasmathérapies N =
45
Épisodes aigus de PTT
Nombre de patients avec épisode (nombre d'épisodes) 0 (0) 1 (1)
Épisodes subaigus de PTT
Nombre de patients avec épisode (nombre d'épisodes) 1 (1) 6 (7)
Nombre de patients ayant reçu une dose supplémentaire 0 4
en raison d'un épisode subaigu
Nombre de doses supplémentaires administrées en raison 0 9
d'un épisode subaigu
Manifestations de PTT
Événements de thrombocytopéniea
Nombre de patients avec évènement (nombre d'événements) 13 (50) 21 (89)
Taux d'événements annualisé basé sur un modèleb, MMC 0,91 (0,268) 1,62 (0,453)
(ES)
Événements d'anémie hémolytique microangiopathiquec
Nombre de patients avec évènement (nombre d'événements) 8 (23) 12 (31)
Taux d'événements annualisé basé sur un modèleb, MMC 0,38 (0,139) 0,59 (0,195)
(ES)
Événements de symptômes neurologiquesd
Nombre de patients avec évènement (nombre d'événements) 4 (18) 7 (28)
Taux d'événements annualisé basé sur un modèleb, MMC 0,14 (0,072) 0,23 (0,111)
(ES)
Événements de dysfonctionnement rénale
Nombre de patients avec évènement (nombre d'événements) 5 (11) 2 (5)
Taux d'événements annualisé basé sur un modèleb, MMC 0,18 (0,093) 0,08 (0,054)
(ES)
Événements de douleurs abdominales
Nombre de patients avec évènement (nombre d'événements) 2 (4) 6 (8)
Taux d'événements annualisé basé sur un modèleb, MMC 0,09 (0,056) 0,17 (0,088)
(ES)
MMC = moyenne des moindres carrés; ES = erreur standard; PTT = purpura thrombotique thrombocytopénique.
a Baisse de la numération plaquettaire ≥25 % par rapport à la valeur initiale ou numération plaquettaire < 150 x 109/l.
b D'après un modèle binominal négatif à effets mixtes.
c Élévation du taux de LDH > 1,5 fois la valeur initiale ou > 1,5 fois la LSN.
d Affections du système nerveux liés au PTT (p.ex. céphalée, confusion mentale, troubles de la mémoire, irritabilité, paresthésie, dysarthrie, dysphonie, troubles visuels, symptômes moteurs focaux ou généraux dont convulsions).
e Augmentation de la créatinine sérique > 1,5 fois la valeur initiale.
Les résultats globaux de l'efficacité d'ADZYNMA ont été cohérents tout au long de l'étude, y compris pendant la période 3 et dans tous les groupes d'âge.
Traitement enzymatique substitutif à la demande en cas d'épisode aigu de PTT
L'efficacité du traitement enzymatique substitutif à la demande en cas d'épisode aigu de PTT a été évaluée sur la base de la proportion d'épisodes aigus de PTT répondant à ADZYNMA dans les cohortes prophylactiques et à la demande pendant toute la durée de l'étude.
Un épisode aigu de PTT répondant à ADZYNMA a été défini comme un épisode de PTT résolu lorsque la numération plaquettaire était ≥150 x 109/l ou que la numération plaquettaire était inférieure à 25 % par rapport à la valeur initiale, selon la première éventualité, et que le taux de LDH était ≤1,5 fois la valeur initiale ou ≤1,5 fois la LSN, sans nécessiter l'utilisation d'un autre agent contenant de l'ADAMTS13.
La cohorte à la demande comprenait 5 patients adultes (≥18 ans) et 1 patient pédiatrique (< 6 ans). Les patients qui faisaient partie de cette cohorte ont présenté un total de 7 épisodes aigus de PTT. Sur ces 6 patients, 2 ont été randomisés pour recevoir un traitement à la demande avec ADZYNMA et 4 ont été randomisés pour recevoir des plasmathérapies. Six sur sept épisodes aigus de PTT ont disparu dans les 5 jours après un traitement par ADZYNMA ou par des plasmathérapies, tandis qu'un épisode s'est résolu 14,75 jours après le traitement par une plasmathérapie.
La plupart des patients (66,7 %) étaient des hommes, blancs (50 %), avec un âge médian (min, max) de 20 (5, 36) ans, un poids moyen (ET) de 56,4 (18,6) kg et un poids médian (min, max) de 64,3 (23,0, 74,0) kg.
Étude 3002 (étude de continuation)
Les patients qui ont terminé l'étude de phase 3 (étude 281102) étaient éligibles pour participer à une étude de continuation à long terme (étude 3002). La cohorte prophylactique contenait 65 patients, dont 40 provenaient de l'étude 281102 et 25 étaient des patients naïfs de tout traitement. Parmi les 40 patients provenant de l'étude, 7 (17,5 %) étaient âgés de ≥12 à < 18 ans, et 33 (82,5 %) étaient âgés de ≥18 ans. Sur les 25 patients naïfs de tout traitement, 3 (12 %) étaient âgés de moins de 6 ans, 3 (12 %) étaient âgés de ≥6 à < 12 ans, 3 (12 %) étaient âgés de ≥12 à < 18 ans, et 16 (64 %) étaient âgés de ≥18 ans. La cohorte à la demande contenait 1 patient âgé de ≥6 à < 12 ans. Tous les patients ont été traités avec ADZYNMA. La durée moyenne et la durée maximale du traitement prophylactique ont été respectivement de 0,98 an et de 2,17 ans. Les taux d'incidence des épisodes aigus et subaigus de PPT et des manifestations de PPT étaient cohérents avec les résultats de l'étude 281102.
Population pédiatrique
Dans l'ensemble, l'efficacité chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée dans la population adulte.
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