Propriétés/Effets

Code ATC
M05BX07
 
Mécanisme d’action
Vosoritide est un peptide natriurétique humain de type C (CNP) recombinant modifié. Cet analogue peptidique de 39 acides aminés contient les 37 acides aminés C-terminaux de la séquence CNP53 humaine plus l'ajout de 2 acides aminés (Pro-Gly) pour une résistance à la dégradation par l'endopeptidase neutre (NEP), ce qui entraîne une demi-vie prolongée par rapport au CNP endogène.
Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement du fait de la mutation de la fonction du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) antagonise la signalisation en aval du FGFR3 en inhibant les kinases 1 et 2 régulées par des signaux extracellulaires (ERK1/2) dans la voie MAP kinase (MAPK) au niveau de la sérine/thréonine protéine kinase RAF-1 (rapidly accelerating fibrosarcoma, fibrosarcome rapidement accéléré). Par conséquent, le vosoritide, similaire au CNP, agit comme un régulateur positif de la croissance osseuse endochondrale, car il favorise la prolifération et la différenciation des chondrocytes.
 
Pharmacodynamique
Sous vosoritide, une augmentation dépendante de l'exposition (AUC et Cmax) des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (cGMP, un biomarqueur de l'activité NPR-B) dans l'urine et de collagène X (CXM, un biomarqueur de l'ossification endochondrale) dans le sérum a été observée par rapport à la ligne de base. L'augmentation des concentrations urinaires de GMPc a eu lieu dans les quatre premières heures suivant l'administration de la dose. La concentration moyenne de CXM dans le sérum a augmenté lors de l'administration quotidienne de la ligne de base jusqu'au jour 29. Cet effet a persisté au-delà de 24 mois de traitement.
L'activité du vosoritide, mesurée par le GMPc dans l'urine, était proche de la valeur de saturation. Parallèlement, l'augmentation maximale de l'activité du joint de croissance, indiquée par le CXM, a été atteinte à une dose de 15 μg/kg s.c. une fois par jour.
 
Efficacité clinique
Enfants et adolescents à partir de 5 ans
L'efficacité du vosoritide dans l'achondroplasie a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée 1:1, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 52 semaines, menée chez n=121 patients pédiatriques présentant une mutation FGFR3 confirmée (études 111-301). Les enfants et les adolescents âgés de 5 à < 18 ans pouvaient être inclus. Les patients souffrant de maladies cardiaques ou vasculaires importantes ainsi que ceux suivant un traitement antihypertenseur médicamenteux étaient exclus de l'étude. Ont également été exclus les patients qui avaient subi une opération d'allongement des jambes au cours des 18 mois précédents ou chez qui une telle intervention était prévue pendant l'étude.
Avant la randomisation, des données morphométriques et de croissance ont été recueillies chez tous les patients dans le cadre d'une étude d'observation d'au moins 6 mois.
Les patients ont reçu soit du vosoritide 15 μg/kg une fois par jour par voie s.c., soit un placebo.
Le critère d'évaluation principal était la variation de la vitesse de croissance annualisée (annualised growth velocity, AGV) à la semaine 52 par rapport à la valeur de référence. Le critère d'évaluation secondaire principal était la variation du Z-score pour la taille.
Les patients inclus avaient un âge moyen d'environ 9 ans (fourchette de 5.1 à 14.9 ans). 45 % des patients étaient âgés de 5 à < 8 ans, 34 % de 8 à < 11 ans et 21 % de 11 à < 15 ans. 53 % des patients étaient des garçons, 47 % des filles. 71 % des patients étaient blancs, 19 % étaient asiatiques. Près de 80 % des patients présentaient un stade I de Tanner, les autres un stade II. Le poids corporel moyen était d'environ 24 kg, l'IMC moyen de 22.4 kg/m2.
Les résultats pour le critère d'évaluation primaire ont montré une supériorité significative du vosoritide par rapport au placebo. Sous vosoritide, la variation moyenne des moindres carrés (least square, LS) de l'AGV par rapport à la valeur initiale était de 1.71 cm/an, alors qu'elle était pratiquement inchangée sous placebo (0.13 cm/an). Cela correspond à une différence LS moyenne de 1.57 cm/an (p < 0.0001). Les résultats du Z-score pour la taille étaient cohérents, avec une augmentation moyenne de la LS de 0.27 sous verum contre -0.01 sous placebo (différence moyenne de LS: 0.28, p < 0.0001). L'augmentation de la croissance a été proportionnelle à la fois à la colonne vertébrale et aux membres inférieurs. L'augmentation de l'âge osseux correspondait à l'augmentation de l'âge chronologique, c'est-à-dire qu'il n'y avait aucune indication d'une accélération de la maturation osseuse.
L'efficacité du vosoritide était indépendante de l'âge, du sexe, du stade de Tanner et des valeurs de base de l'AGV et du Z-score.
La densité minérale osseuse ne différait pas entre les patients traités par vosoritide et le groupe placebo.
À l'issue de l'étude en double aveugle de 12 mois, les patients ont pu participer à une étude de prolongation ouverte jusqu'à ce qu'ils atteignent approximativement leur taille adulte finale (final adult height, FAH). Les données de cette étude portent jusqu'à présent sur une durée de traitement allant jusqu'à deux ans. L'efficacité du vosoritide a été maintenue pendant cette période.
Des données issues de la prolongation d'une étude de phase II sont également disponibles pour 10 patients (avec un âge moyen (écart-type) au jour 1 de 8.54 (1.54) ans) sur une durée de traitement allant jusqu'à 5 ans. Après cette période, l'augmentation moyenne de l'AGV (écart-type) par rapport à la ligne de base était de 1.34 (1.31) cm/an.
L'augmentation absolue de la taille après 5 ans a été comparée à celle d'un contrôle historique avec une distribution d'âge et de sexe comparable, corrigée à chaque fois pour la taille de référence. Cette analyse a révélé une différence de taille de 9.08 cm (IC à 95 %: 5.77; 12.38 cm) en faveur des patients traités par le vosoritide (p=0.0002).
 
Enfants âgés de 4 mois à < 5 ans
L'efficacité de Vosoritid dans l'achondroplasie a également été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients âgés de 4.4 mois à < 5 ans (étude 111-206). Sur un total de n=75 patients dans ce groupe d'âge, 64 ont été randomisés 1:1 pour recevoir le vosoritide ou un placebo; les 11 autres patients ont été traités en ouvert avec le vosoritide.
Les patients ≥ 2 ans ont reçu une dose uniforme de 15 µg/kg/jour. En revanche, les patients < 2 ans ont été traités à 30 µg/kg/jour jusqu'à l'âge de 2 ans révolus, puis la dose a été réduite à 15 µg/kg/jour.
Dans cette étude également, la durée du traitement était de 52 semaines. Le critère d'évaluation principal était défini par la modification du Z-score pour la taille par rapport à la ligne de base. La différence de traitement entre le vosoritide et le placebo était de 0.25 SDS (IC 95 % -0.02; 0.53) en faveur du vosoritide après 52 semaines.
À l'issue de l'étude en double aveugle de 12 mois, les patients ont pu participer à une étude de prolongation ouverte jusqu'à ce qu'ils atteignent approximativement leur FAH. Les modifications du Zscore pour la taille ont été comparées à celles d'un groupe de contrôle historique de patients non traités atteints d'achondroplasie et présentant une répartition comparable en termes d'âge et de sexe. Dans le groupe d'âge ≥ 24 à < 60 mois, le Z-score à 3 ans des patients traités par vosoritide était supérieur de 1.22 SDS (IC 95 %: 0.78; 1.66) à celui des témoins non traités. Dans le groupe d'âge de > 6 à < 24 mois, l'avantage du Z-score à 2 ans chez les patients traités par vosoritide était de 0.79 SDS (IC à 95 %: 0.29; 1.28).