Propriétés/EffetsCode ATC
L04AL03
Mécanisme d'action
Le nipocalimab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 lambda (IgG1λ), entièrement humain (poids moléculaire d'environ 142 kilodalton (kDa)). Il se lie avec une haute spécificité et une haute affinité au récepteur FcRn, aussi bien qu'à pH neutre (extracellulaire) qu'à pH acide (intracellulaire), ce qui entraîne une réduction des taux d'IgG circulantes et pathogènes. Le nipocalimab a une région Fc aglycosylée, de sorte que les fonctions effectrices sont absentes et qu'aucune mort cellulaire, aucune activation du système immunitaire et aucune lésion tissulaire n'est induite par ces mécanismes. L'une des fonctions principales du FcRn est son action en tant que récepteur de recyclage ou de la transcytose, contribuant ainsi au maintien et à l'homéostase des IgG sériques circulantes.
Pharmacodynamique
Dans l'étude 1, l'effet pharmacologique du nipocalimab a été évalué en mesurant la diminution des taux sériques d'IgG et des taux d'auto-anticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine (AChR) et la tyrosine kinase spécifique des muscles (MuSK). La réduction maximale des IgG est attendue environ une semaine après l'administration. Après la première dose, la réduction médiane des IgG totales observée à la semaine 2 était de 75 % par rapport à la valeur initiale. Après administration toutes les 2 semaines entre les semaines 4 et 24, la médiane de la réduction des IgG totales observée avant l'administration était d'environ 70 % par rapport à la valeur initiale. La diminution des concentrations en anticorps anti-AChR et anti-MuSK a suivi un profil similaire. Les taux globaux d'IgG devraient revenir à leur valeur initiale 8 semaines après l'arrêt du traitement par le nipocalimab.
Aucune modification des taux globaux d'IgM, d'IgA ou d'IgE n'a été observée en rapport avec IMAAVY.
Efficacité clinique
Myasthénie grave généralisée (MGg)
Adultes
L'efficacité d'IMAAVY dans le traitement de la MGg a été démontrée chez des adultes séropositifs (anticorps dirigés contre l'AChR, le MuSK et la protéine 4 liée aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité [LRP4]) dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines (étude gMG 1; MOM-M281-011). L'étude incluait des patients qui remplissaient les critères suivants lors de l'examen préalable:
-Classification clinique selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): II à IV;
-Score total selon les MG-ADL (Activities of Daily Living): ≥6 (sans score minimal pour les symptômes non oculaires);
-Traitement avec une dose stable d'un traitement standard (SOC - Standard of Care) avant l'inclusion, y compris les inhibiteurs de l'AChE (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase), les stéroïdes ou les traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens (NSIST), soit en association, soit en monothérapie.
Au total, 196 patients séropositifs et séronégatifs ont été randomisés pour recevoir soit IMAAVY plus SOC (n = 98), soit un placebo plus SOC (n = 98). Les patients ont été traités par IMAAVY selon le schéma posologique recommandé (voir Posologie/Mode d'emploi).
Il y a eu 153 patients séropositifs: 77 patients ont été traités par IMAAVY (AChR n = 63, MuSK n = 12, LRP4 n = 2) et 76 patients ont reçu un placebo (AChR n = 71, MuSK n = 4, LRP4 n = 1). Les caractéristiques au début de l'étude étaient similaires entre les groupes de traitement. Lors de l'examen préalable, les patients avaient un âge médian de 52 ans (20 à 81 ans) et la médiane du diagnostic de la MG était de 6 ans. 60,1 % étaient des femmes, 62,7 % étaient blancs et 32,0 % étaient asiatiques. Le score total MG-ADL médian était de 9 et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 15.
À l'inclusion, 97 % dans le groupe IMAAVY et 100 % dans le groupe placebo recevaient un traitement de base stable conforme au traitement standard (SOC). Dans le groupe de traitement par IMAAVY plus SOC, 83 % recevaient des inhibiteurs de l'AChE, 61 % des stéroïdes et 53 % des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens (NSIST), à doses stables. Dans le groupe de traitement par placebo plus SOC, 87 % recevaient des inhibiteurs de l'AChE, 71 % des stéroïdes et 54 % des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens (NSIST), à doses stables.
L'efficacité d'IMAAVY a été mesurée à l'aide de l'échelle MG-ADL, une échelle appliquée cliniquement (score: 0–24) qui évalue 8 fonctions quotidiennes généralement touchées en cas de MGg, sur la base du souvenir des patients. Chacune de ces fonctions est évaluée sur une échelle de 4 points, un score de 0 représentant une fonction normale et un score de 3 représentant une perte de capacité à exécuter cette fonction.
Le score total est la somme des 4 sous-domaines, comprenant le domaine oculaire (0 à 6 points), respiratoire (0 à 3 points), bulbaire (0 à 9 points) et les membres/la motricité globale (0 à 6 points), pour un score total de 0 à 24, les valeurs les plus élevées indiquant un dysfonctionnement plus grave.
L'efficacité d'IMAAVY a également été mesurée à l'aide du score total QMG basé sur l'examen médical. QMG est un examen standardisé visant à évaluer la faiblesse musculaire à l'aide de 13 critères. Chacun de ces critères est évalué sur une échelle de 4 points, un score de 0 représentant l'absence d'une atteinte et un score de 3 représentant une atteinte grave. Les scores varient de 0 à 39, les scores plus élevés indiquant une atteinte plus importante.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation moyenne du score total MG-ADL par rapport à la valeur initiale aux semaines 22, 23 et 24 chez les patients atteints de MGg séropositifs. Une différence statistiquement significative en faveur d'IMAAVY a été observée pour la variation de la MG-ADL par rapport à la valeur initiale (voir tableau 2).
Un critère d'évaluation secondaire important était la variation moyenne du score QMG par rapport à la valeur initiale aux semaines 22 et 24 chez les patients atteints de MGg séropositifs. Une différence statistiquement significative en faveur d'IMAAVY a été observée pour la variation du score QMG par rapport à la valeur initiale (voir tableau 2).
Tableau 2: Variation moyenne du score total MG-ADL et du score total QMG dans l'étude gMG 1
IMAAVY(n = 77) Placebo(n = 76) Variation sous valeur p
Moyenne des MC (ES) Moyenne des MC (ES) IMAAVY par rapport
au placebo Différenc
e moyenne des MC
(IC à 95 %)
MG-ADL1 –4,70 (0,329) –3,25 (0,335) –1,45 (–2,38; –0,52) 0,002
QMG2 –4,86 (0,504) –2,05 (0,499) –2,81 (–4,22; –1,41) < 0,001
MG-ADL = Myasthenia
Gravis – Activities
of Daily Living
(score d'activités
de la vie quotidienn
e liées à la MG)
QMG = Quantitative
Myasthenia Gravis
(évaluation du
degré de sévérité
de la MG) Moyenne
des MC = Moyenne
par la méthode des
moindres carrés ES
= Erreur standard.
IC = Intervalle de
confiance.
1 Variation moyenne aux semaines 22, 23 et 24 par rapport à la valeur initiale.
2 Variation moyenne aux semaines 22 et 24 par rapport à la valeur initiale.
Tableau 3: Analyses des répondeurs MG-ADL et des répondeurs QMG dans l'étude gMG 1
Nipocalimab (n = 77) Placebo (n = 76) Différence nipocalim valeur p
ab- placebo (IC à
95 %)
Répondeurs MG-ADL 68,8 % 52,6 % 16,2(0,9; 31,5) 0,021
sur la base de la
variation moyenne
aux semaines 22, 23
et 241
Répondeurs QMG2 46,8 % 25 % 21,8 (7,0; 36,6) s.o.*
1 La variation
moyenne aux semaines
22, 23 et 24
représente au moins
une amélioration de
2 points par rapport
à la valeur initial
e. 2 La variation
moyenne aux semaines
22 et 24 représente
au moins une
amélioration de 3
points par rapport
à la valeur initiale
. * Pas de test
statistique formel
effectué.
Réponse dans le temps (phase d'extension en ouvert; continue)
Parmi les 153 patients séropositifs de la phase en double aveugle contrôlée contre placebo, 137 ont participé à la phase d'extension en ouvert et ont reçu du nipocalimab. Au moment de l'analyse, les améliorations moyennes des scores totaux MG-ADL et QMG ont été maintenues chez les patients qui ont initialement reçu du nipocalimab pendant la phase en double aveugle et qui ont continué à recevoir du nipocalimab pendant les 48 premières semaines (n = 52) ou 84 semaines (n = 20) de la phase d'extension en ouvert.
Pédiatrie
Adolescents atteints de MGg
La pharmacodynamique, la pharmacocinétique et l'efficacité d'IMAAVY dans le traitement de la myasthénie grave généralisée (MGg) chez les adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été évaluées dans une étude en ouvert (étude gMG 2; MYG2001) après 24 semaines.
L'étude incluait des patients qui remplissaient les critères suivants lors de l'examen préalable:
-Classification clinique selon MGFA: II à IV;
-Détection positive des anticorps anti-AChR ou anti-MuSK;
-Traitement avec une dose stable d'un traitement standard (SOC) avant l'inclusion, y compris les inhibiteurs de l'AChE, les stéroïdes ou les NSIST, soit en association, soit en monothérapie.
Huit patients ont été traités par IMAAVY selon le schéma posologique recommandé pendant 24 semaines (voir Posologie/Mode d'emploi). Les patients avaient un âge médian initial de 10,5 ans (0,5 à 13,4 ans) et le diagnostic avait été posé depuis une période médiane de 3,6 ans. Sept patients étaient de sexe féminin, 5 étaient d'origine asiatique, 1 de couleur de peau noire et 2 de couleur inconnue. Le score total MG-ADL moyen (ET) au début de l'étude était de 4,4 (2,26) et le score total QMG moyen (ET) de 13,3 (4,13). Tous les patients présentaient des anticorps anti-AChR.
À l'inclusion, 4 patients recevaient des inhibiteurs de l'AChE, 6 patients des stéroïdes et 7 patients des NSIST à des doses stables.
Le critère d'évaluation principal était l'effet d'IMAAVY sur le taux des IgG totales dans le sérum. À la semaine 24, le pourcentage médian de réduction du taux des IgG totales par rapport à la valeur initiale avant administration (n = 7) était de 73,3 %, ce qui correspond à la réduction des IgG observée chez les adultes dans l'étude gMG 1 (voir Pharmacodynamique). Pour les critères d'évaluation secondaires, la variation moyenne (ET) à la semaine 24 était de –2,57 (0,535) pour le score MG-ADL et de –4,93 (3,81) pour le score QMG. Le schéma d'amélioration correspondait à celui de l'étude gMG 1 chez l'adulte (voir Efficacité clinique).
|
