Propriétés/Effets

Code ATC
B03XA06
Mécanisme d'action
Le luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la famille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (GDF-11, activine B, par exemple), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par expansion et une différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse, ce qui restaure ainsi une érythropoïèse efficace. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints d'un SMD.
Mutations somatiques chez les patients atteints d'un SMD
Le luspatercept a montré un bénéfice clinique et un effet avantageux comparé à l'époétine alfa chez les patients présentant plusieurs mutations génétiques qui sont fréquemment observées dans les SMD de faible risque, à l'exception des mutations du gène CBL.
Pharmacodynamique
Réponse en termes d'Hb
Chez les patients ayant reçu < 4 unités de transfusion de CGR dans les 8 semaines précédant l'étude, le taux d'Hb a augmenté dans les 7 jours suivant l'instauration du traitement et l'augmentation était corrélée au délai d'atteinte de la Cmax de luspatercept. La plus forte augmentation moyenne du taux d'Hb a été observée après la première dose, avec des augmentations supplémentaires de moindre envergure observées après les doses ultérieures. Les taux d'Hb sont revenus à la valeur de référence environ 6 à 8 semaines après la dernière dose (0,6 à 1,75 mg/kg). L'augmentation de l'exposition sérique au luspatercept (ASC) était associée à une augmentation plus importante du taux d'Hb chez les patients atteints d'un SMD réfractaires ou intolérants aux ASE ou atteints de β-thalassémie.
Chez les patients atteints de βthalassémie non dépendante de la transfusion présentant un besoin transfusionnel de 0 à 5 unités sur 24 semaines à l'inclusion, l'augmentation de l'exposition sérique au luspatercept (ASC moyenne dans le temps) était associée à une probabilité plus élevée d'une augmentation du taux d'Hb (≥1 g/dl ou ≥1,5 g/dl) et d'une durée plus longue de ces augmentations d'Hb. La concentration sérique de luspatercept induisant 50% de l'effet stimulant maximal sur la synthèse d'Hb, a été estimée à 7,6 μg/ml.
Efficacité clinique
Syndromes myélodysplasiques chez les patients naïfs d'ASE
L'efficacité et la tolérance du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif COMMANDS (ACE-536-MDS-002), comparant le luspatercept à l'époétine alfa chez des patients présentant une anémie en raison d'un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSS-R) ou de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T) naïfs d'ASE (avec un taux sérique d'érythropoïétine (sEPO) endogène < 500 U/l) et nécessitant des transfusions de CGR. Pour être éligibles, les patients devaient avoir reçu 2 à 6 unités de CGR sur 8 semaines, avec documentation des transfusions pendant au moins les 8 semaines précédant immédiatement la randomisation. Les patients atteints d'un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l'étude.
Les patients ont été traités pendant au moins 24 semaines, sauf en cas de survenue de toxicités inacceptables, de retrait du consentement ou s'ils répondaient à tout autre critère d'arrêt du traitement. Le traitement a été poursuivi au-delà de la semaine 24 en cas de bénéfice clinique (défini comme une réduction du besoin transfusionnel ≥2 unités de CGR/8 semaines par rapport à l'inclusion) et d'absence de progression de la maladie. Selon le résultat de ces évaluations, les patients arrêtaient le traitement et entraient dans la période de suivi post traitement ou poursuivaient le traitement en ouvert (par luspatercept ou époétine alfa) aussi longtemps que les critères ci-dessus étaient respectés ou jusqu'à ce que le patient présente des toxicités inacceptables, retire son consentement ou réponde à tout autre critère d'arrêt du traitement.
Au total, 363 patients ont été randomisés pour recevoir luspatercept (N = 182) ou époétine alfa (N = 181) par voie sous-cutanée à la dose de 1 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 450 U/kg chaque semaine, respectivement. La randomisation était stratifiée sur le besoin transfusionnel en CGR, le statut RS et le taux sérique d'EPO lors de l'inclusion. Deux augmentations de la dose de luspatercept étaient autorisées (à 1,33 mg/kg et à 1,75 mg/kg). Les doses ont été maintenues avant d'être réduites en raison d'effets indésirables, lorsque le taux d'hémoglobine augmentait de ≥2 g/dl par rapport à la valeur lors du cycle précédent et elles étaient maintenues si le taux d'hémoglobine avant l'administration était ≥12 g/dl. Tous les patients ont reçu les meilleurs soins de support (MSS), qui, selon les besoins, comprenaient des transfusions de CGR, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel. Pour cette étude, les MSS excluaient l'utilisation d'ASE autres que le traitement de l'étude.
L'âge moyen des 363 participants à l'étude était de 73,4 ans (fourchette: 31 à 93 ans). La population de l'étude était composée de 55,4% d'hommes et de 44,6% de femmes; 79,6% avaient la peau blanche, 0,6% la peau foncée ou étaient afro-américains, 12,1% étaient asiatiques tandis que l'appartenance ethnique n'avait pas été enregistrée chez 7,7% des patients. 85,7% des patients n'étaient pas d'origine hispanique ou latino-américaine, 6,3% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine, 7,4% étaient des patients dont l'appartenance ethnique n'était pas précisée et 0,6% étaient d'appartenance inconnue.
Les taux médians d'hémoglobine (Hb) étaient identiques entre les deux groupes et le taux médian était de 7,80 g/dl dans les deux groupes. La fourchette allait de 4,7 à 9,2 g/dl pour le groupe luspatercept et de 4,5 à 10,2 g/dl pour le groupe époétine alfa. Le délai médian depuis le diagnostic initial de SMD était de 7,97 mois dans le groupe luspatercept et de 5,13 mois dans le groupe époétine alfa.
Dans le groupe luspatercept, 79,7% des patients présentaient un taux sérique d'EPO ≤200 U/l et 20,3% avaient des taux compris entre > 200 U/l et < 500 U/l, avec un taux sérique médian d'EPO de 77 245 U/l. Dans le groupe époétine alfa, 79,6% des patients présentaient des taux sériques d'EPO ≤200 U/l et 20,4% avaient des taux compris entre > 200 U/l et < 500 U/l, avec un taux sérique médian d'EPO de 85 370 U/l. La ferritine sérique présentait une valeur médiane de 623,00 µg/l (fourchette: 12,4 à 3170,0 µg/l) dans le groupe luspatercept et de 650,00 µg/l (fourchette: 39,4 à 6960,5 µg/l) dans le groupe époétine alfa.
Le besoin transfusionnel sur 8 semaines avant le début du traitement a montré que 64,8% des patients du groupe luspatercept ont reçu moins de 4 unités de CGR, tandis que 35,2% ont reçu 4 unités de CGR ou plus. Dans le groupe époétine alfa, 61,3% des patients ont reçu moins de 4 unités de CGR et 38,7% ont reçu 4 unités de CGR ou plus.
Selon la classification des SMD de l'OMS de 2016, dans le groupe Luspatercept, 0,5% des patients présentaient un SMD avec dysplasie unilignée (SMD-SLD), 27,5% un SMD avec dysplasie multilignée (SMD-MLD), 1,1% un SMD avec sidéroblastes en couronne et dysplasie unilignée (SMD-RS-SLD), 69,8% un SMD avec sidéroblastes en couronne et dysplasie multilignée (SMD-RS-MLD) et 1,1% présentaient des néoplasies myélodysplasiques/myéloprolifératives avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T). Aucune donnée ne manquait dans ce groupe. Pour l'époétine alfa, la répartition était de 2,2% pour les SMD-SLD, 26,0% pour les SMD-MLD, 3,3% pour les SMD-RS-SLD, 65,2% pour les SMD-RS-MLD, 2,8% pour les SMD/NMP-RS-T et les données étaient manquantes pour 0,6%.
Sur la base de la classification IPSS-R, 8,8% des patients sous luspatercept ont été classés comme patients à très faible risque, 71,4% comme patients à faible risque, 18,7% comme patients à risque intermédiaire et 1,1% comme "Autres/inconnu" . Chez les patients sous époétine alfa, 9,4% présentaient un risque très faible, 73,5% un risque faible, 16,0% un risque intermédiaire et 1,1% ont été classés dans la catégorie "Autres/inconnu" .
Selon les critères de l'OMS (2016), 73,1% des patients du groupe luspatercept présentaient des sidéroblastes en couronne (RS+) et 26,9% ne présentaient pas de sidéroblastes en couronne (RS-). Aucune donnée ne manquait dans ce groupe. Dans le groupe époétine alfa, 71,8% des patients étaient RS+, 27,6% RS- et aucune donnée n'était disponible pour 0,6% des patients.
Dans le groupe luspatercept, 62,6% des patients présentaient une mutation du gène SF3B1 (sous-unité 1A du facteur d'épissage 3B), 35,7% ne présentaient pas de mutation et aucune donnée n'était disponible chez 1,6% des patients. Dans le groupe époétine alfa, 55,8% des patients présentaient la mutation SF3B1, 39,8% ne présentaient pas de mutation et aucune donnée n'était disponible chez 4,4% des patients.
Le critère d'évaluation principal était l'atteinte d'une indépendance vis-à-vis des transfusions de CGR (IT-CGR) pendant 12 semaines avec une augmentation moyenne concomitante de l'Hb d'au moins 1,5 g/dl (semaines 1 à 24). Le taux de réponse était de 60,4% (110/182) chez les patients ayant reçu le luspatercept (IC à 95%: 52,9% à 67,6%), contre 34,8% (63/181) chez les patients ayant reçu l'époétine alfa (IC à 95%: 27,9% à 42,2%). La différence de risque commune du taux de réponse entre les deux groupes était de 25,4% en faveur du luspatercept (IC à 95%: 15,8% à 35,0%; valeur de p < 0,0001; l'odds ratio pour cette comparaison était de 3,1 avec un IC à 95% de 2,0 à 4,8).
L'effet du traitement sur l'IT-CGR ≥12 semaines et l'augmentation du taux d'Hb ≥1,5 g/dl était supérieur avec le luspatercept comparé à l'époétine alfa dans tous les sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques cliniquement pertinentes et de la plupart des sous-groupes par caractéristiques cliniques, à l'exception des patients atteints d'un SMD sans sidéroblastes en couronne, chez lesquels l'effet du traitement était comparable entre le luspatercept et l'époétine alfa.
Pour les critères d'évaluation secondaires, le taux d'amélioration hématologique - érythroïde (HI-E) pendant au moins 8 semaines (semaines 1 à 24) était de 74,2% (135/182) chez les patients traités par luspatercept contre 53% (96/181) chez les patients traités par époétine alfa. La différence des risques commune était de 21,5% (IC à 95%: 12,2% à 30,7%), valeur de p < 0,0001.
Syndromes myélodysplasiques chez les patients réfractaires ou intolérants aux ASE
L'efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo MEDALIST (ACE-536-MDS-001) qui portait sur des patients adultes atteints d'anémie et nécessitant des transfusions de CGR (≥2 unités/8 semaines) en raison d'un SMD répondant aux critères IPSS-R d'un risque très faible, faible ou intermédiaire selon la classification de l'OMS/FAB, et qui présentaient des sidéroblastes en couronne (≥15%). Tous les patients présentaient moins de 5% de blastes dans la moelle osseuse.
L'étude MEDALIST excluait les patients présentant une délétion 5q (del5q), une numération leucocytaire > 13 G/l, des neutrophiles < 0,5 G/l, des thrombocytes < 50 G/l, ou ayant déjà utilisé un agent modificateur de la maladie pour traiter les SMD. Pour y participer, les patients devaient avoir une réponse insuffisante à un traitement antérieur par un agent stimulant l'érythropoïèse (ESA), présenter une intolérance au traitement par ESA ou avoir un taux d'érythropoïétine sérique de > 200 U/l.
Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (N = 153) ou un placebo (N = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction de la valeur initiale du besoin transfusionnel en CGR et de la valeur initiale de l'IPSS-R. Le traitement a été initié à 1 mg/kg administré par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb.
Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS) qui, selon les besoins, comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel.
Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines. Le traitement a ensuite été poursuivi en cas de bénéfice clinique démontré et d'absence de progression de la maladie. Pour la réalisation des analyses, l'aveugle a été levé dans cette étude dès que tous les patients avaient été traités pendant au moins 48 semaines ou avaient arrêté le traitement.
Au total, 128 (83,7%) et 68 (89,5%) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51%) et 12 (15,8%) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement.
L'efficacité de Reblozyl a été évaluée sur la base du pourcentage de patients indépendants des transfusions d'érythrocytes (IT-CGR), indépendance définie comme l'absence de toute transfusion de CGR pendant une période continue quelconque de 8 semaines entièrement comprise entre la semaine 1 et la semaine 24.
L'âge médian des 229 participants à l'étude était de 71 ans (plage: 26 à 95 ans). La population de l'étude était composée de 63% d'hommes et de 69% de personnes de peau blanche.
Au démarrage de l'étude, 57,5% des patients sous luspatercept présentaient des taux sériques d'EPO inférieurs à 200 U/l, 28,1% des taux compris entre 200 et 500 U/l et 13,7% des taux supérieurs à 500 U/l. Aucun taux n'était disponible pour 0,7% des patients. Chez les patients sous placebo, 65,8% présentaient des taux sériques d'EPO inférieurs à 200 U/l, 19,7% des taux compris entre 200 et 500 U/l et 14,5% des taux supérieurs à 500 U/l. Aucun taux ne manquait. Le taux médian de ferritine sérique était de 1089,2 µg/l (fourchette: 64 - 5968) dans le groupe luspatercept et de 1122,1 µg/l (plage: 165 - 5849) dans le groupe placebo.
La classification IPSS-R a montré que 11,8% des patients sous luspatercept étaient classés à "très faible risque" , 71,2% à "faible risque" , 16,3% à "risque intermédiaire" et 0,7% comme "autres" . Chez les patients sous placebo, les pourcentages correspondants étaient de 7,9%, 75,0% et 17,1% pour le "risque intermédiaire" ; aucun patient n'a été classé dans la catégorie "autres" .
Selon la classification de l'OMS de 2016 pour les SMD, une néoformation myélodysplasique/myéloproliférative avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T) a été diagnostiquée chez 14 patients (9,2%) du groupe luspatercept et chez 9 patients (11,8%) du groupe placebo.
L'évaluation du besoin transfusionnel en CGR sur une période de 8 semaines avant le début du traitement (enregistré sur 16 semaines avant la randomisation) a montré que 43,1% des patients sous luspatercept avaient besoin de 6 unités de CGR ou plus et que 56,9% avaient besoin de moins de 6 unités. Dans le groupe placebo, 43,4% des patients ont eu besoin de 6 unités de CGR ou plus et 56,6% ont eu besoin de moins de 6 unités. Les taux médians d'Hb étaient de 7,6 g/dl (plage: 6 - 10) dans le groupe luspatercept et de 7,6 g/dl (plage: 5 - 9) dans le groupe placebo.
Dans le groupe luspatercept, 92,2% des patients présentaient la mutation SF3B1. 7,8% n'avaient pas de mutation. Chez les patients sous placebo, 85,5% présentaient la mutation, tandis que 13,2% des patients n'avaient pas de mutation.
Le taux de réponse pour le critère d'évaluation principal de l'IT-CGR pendant 8 semaines ou plus (semaines 1 à 24) a été de 37,9% (58/153) chez les patients traités par le luspatercept, contre 13,2% (10/76) dans le groupe placebo. La différence de risques commune du taux de réponse était de 24,56% (IC à 95%: 14,48 à 34,64), la valeur de p était de < 0,0001.
Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'atteinte d'un IT-CGR pendant 12 semaines (semaines 1 à 24). Il y a eu 43 répondeurs (28,1%) dans le groupe luspatercept contre 6 répondeurs (7,9%) dans le groupe placebo. La différence des risques commune qui en résulte était de 20% (IC à 95%: 10,92 à 29,08), avec une valeur de p de 0,0002. L'IT-CGR de 12 semaines (semaines 1 à 48) a montré 51 répondeurs (33,3%) sous luspatercept, contre 9 (11,8%) sous placebo. La différence des risques commune était de 21,37% (IC à 95%: 11,23 à 31,51), avec une valeur de p de 0,0003.
Les données sont limitées pour le groupe avec un besoin transfusionnel ≥8 unités/8 semaines. L'efficacité n'a pas été établie chez les patients avec un besoin transfusionnel > 12 unités/8 semaines.
β-thalassémie dépendante de la transfusion
L'efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001). L'étude comprenait des patients adultes atteints d'anémie associée à la β-thalassémie dépendante de la transfusion nécessitant des transfusions de CGR de 6 à 20 unités de CGR/24 semaines sans période libre de transfusion > 35 jours.
Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu'à 96 semaines. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo pouvaient passer au bras luspatercept.
Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1 mg/kg (N = 224) ou un placebo (N = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS qui, selon les besoins, comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel. L'étude excluait les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP, un accident vasculaire cérébral ou récemment traités par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus.
L'âge médian était de 30 ans (fourchette: 18-66 ans). 42% des patients de l'étude étaient des hommes, 54,2% des personnes de peau blanche, 34,8% des personnes asiatiques et 0,3% des personnes de peau foncée ou afro-américaines. Le pourcentage de patients ayant indiqué "autres" comme appartenance ethnique était de 7,7%, et l'appartenance ethnique n'a pas été enregistrée ou indiquée chez 3% des patients.
Les caractéristiques cliniques comprenaient les seuils d'Hb avant transfusion pendant une période de pré-inclusion de 12 semaines, avec des taux médians d'Hb de 9,30 g/dl (fourchette: 4,6 - 11,4) dans le groupe luspatercept et de 9,14 g/dl (plage: 6,2 - 11,5) dans la cohorte placebo. Le besoin transfusionnel sur 12 semaines avant le début du traitement montrait des valeurs médianes de 6,12 unités dans le groupe luspatercept (plage: 3,0 - 14,0) et de 6,27 unités dans le groupe placebo (fourchette: 3,0 - 12,0). Dans la cohorte luspatercept, une β-thalassémie a été diagnostiquée chez 77,7%, 13,8% avaient une HbE/β-thalassémie, 8% une β-thalassémie associée à une α-thalassémie et aucune information diagnostique n'était disponible chez 0,4% des participants. Dans la cohorte placebo, une β-thalassémie a été diagnostiquée chez 74,1%, 18,8% avaient une HbE/β-thalassémie et 7,1% une β-thalassémie associée à une α-thalassémie.
Concernant le regroupement des mutations du gène de la β-thalassémie dans la cohorte luspatercept, des mutations β0/β0 étaient présentes chez 30,4% des patients et des mutations non-β0/β0 chez 69,2%. Dans la cohorte placebo, 31,3% des patients présentaient des mutations β0/β0 et 68,8% présentaient des mutations non-β0/β0.
L'efficacité de Reblozyl chez les patients adultes atteints de β-thalassémie a été déterminée sur la base du pourcentage de patients ayant atteint une réduction du besoin transfusionnel en CGR (≥33% par rapport à la valeur initiale) de l'ordre d'au moins 2 unités de la semaine 13 à la semaine 24. Dans le groupe luspatercept, 21,0% (47/224) des patients ont atteint une telle réduction contre 4,5% (5/112) des patients dans le groupe placebo. La différence calculée entre les pourcentages était de 16,5 (IC à 95%: 10,0 à 23,1), avec une valeur de p < 0,0001.
Au total, 77,2% des patients traités par luspatercept ont atteint une réduction du besoin transfusionnel en CGR par rapport à la valeur initiale de ≥33% pendant un intervalle quelconque de 12 semaines, contre 34,8% des patients du groupe placebo (valeur nominale de p < 0,0001).
En outre, 50,0% au total des patients traités par luspatercept ont atteint une réduction du besoin transfusionnel en CGR de ≥50% par rapport à la valeur initiale pendant un intervalle quelconque de 12 semaines contre 8,0% des patients du groupe placebo (valeur nominale de p < 0,0001).
Enfants et adolescents
Syndromes myélodysplasiques
Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir "Posologie/Mode d'emploi" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
β-thalassémie
Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir "Posologie/Mode d'emploi" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).