Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.
Reblozyl n'est pas indiqué chez les patients dont l'anémie doit immédiatement être corrigée par une transfusion de globules rouges.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie
Le taux d'hémoglobine (Hb) des patients doit être déterminé avant chaque administration de Reblozyl. Si le patient a reçu une transfusion de concentré de globules rouges (CGR) avant l'administration, le taux d'Hb avant la transfusion doit être pris en compte pour déterminer la dose.
La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1 mg/kg, administrée une fois toutes les 3 semaines.
Syndromes myélodysplasiques
L'intervalle souhaité recommandé pour le taux d'hémoglobine est compris entre 10 g/dl et 12 g/dl. L'augmentation de la dose en cas de réponse insuffisante est indiquée ci-dessous.
Tableau 1: Augmentation de la dose en cas de réponse insuffisante

    Dose 1 mg/kg                                                                    Augmentation de la
                                                                                dose
Après au moins 2 doses consécutives de 1 mg/kg, si un patient: -n'a pas         -Augmenter la dose
atteint l'indépendance transfusionnelle en CGR ou -n'a pas atteint un taux      à 1,33 mg/kg
d'Hb ≥10 g/dl et que l'augmentation de l'Hb est < 1 g/dl                        
Dose de 1,33 mg/kg                                                              Augmentation de la
                                                                                dose
Après au moins 2 doses consécutives de 1,33 mg/kg, si un patient: -n'a pas      -Augmenter la dose
atteint l'indépendance transfusionnelle en CGR ou -n'a pas atteint un taux      à 1,75 mg/kg
d'Hb ≥10 g/dl et que l'augmentation de l'Hb est < 1 g/dl                        

La dose ne doit pas être augmentée plus fréquemment que toutes les 6 semaines (2 administrations) et ne doit pas excéder la dose maximale de 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose ne doit pas être augmentée immédiatement après un report de dose.
Une augmentation de la dose peut s'imposer à la discrétion du médecin chez les patients dont le taux d'Hb avant l'administration est > 9 g/dl et qui n'ont pas encore atteint l'indépendance transfusionnelle. Le risque d'élévation du taux d'Hb au-dessus du seuil cible avec une transfusion concomitante ne peut être exclu.
Si un patient ne montre plus de réponse (indépendance transfusionnelle, par exemple), la dose doit être augmentée d'un palier (voir tableau 2).
β-thalassémie dépendante de la transfusion (TDT)
Chez les patients qui n'obtiennent pas de réponse, définie comme une réduction du besoin transfusionnel en CGR d'au moins un tiers après 2 doses consécutives (6 semaines) ou plus à la dose initiale de 1 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,25 mg/kg. La dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.
Si un patient ne montre plus de réponse (si le besoin transfusionnel en CGR augmente de nouveau après une réponse initiale), la dose doit être augmentée d'un palier (voir tableau 3).
Augmentation au palier de dose suivant
L'augmentation au palier de dose suivant en fonction de la dose actuelle est présentée ci-dessous.
Tableau 2: Augmentation au palier de dose suivant en cas de SMD

    Dose actuelle  Dose augmentée
0,8 mg/kg      1 mg/kg
1 mg/kg        1,33 mg/kg
1,33 mg/kg     1,75 mg/kg

Tableau 3: Augmentation au palier de dose suivant en cas de β-thalassémie

    Dose actuelle  Dose augmentée
0,6 mg/kg      0,8 mg/kg
0,8 mg/kg      1 mg/kg
1 mg/kg        1,25 mg/kg

Réduction de la dose et report du traitement
La dose de Reblozyl doit être réduite d'un palier de dose en cas d'augmentation du taux d'Hb > 2 g/dl par rapport au taux d'Hb lors de l'administration de la dose précédente dans les 3 semaines sans transfusion.
Si le taux d'Hb sans transfusion est d'environ 11,5 g/dl (12 g/dl chez les patients naïfs d'ASE) pendant au moins 3 semaines, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'Hb soit ≤11 g/dl. En cas d'augmentation concomitante rapide du taux d'Hb par rapport au taux d'Hb lors de l'administration de la dose précédente (> 2 g/dl dans les 3 semaines sans transfusion), une réduction de la dose au palier inférieur doit être envisagée après le report de dose.
La dose ne doit pas être réduite à moins de 0,8 mg/kg (en cas de SMD et de β-thalassémie dépendante de la transfusion).
Les doses réduites pendant le traitement par luspatercept sont décrites ci-dessous.
Tableau 4: Doses réduites en cas de SMD

    Dose actuelle  Dose réduite
1,75 mg/kg     1,33 mg/kg
1,33 mg/kg     1 mg/kg
1 mg/kg        0,8 mg/kg

Tableau 5: Doses réduites en cas de β-thalassémie

    Dose actuelle  Dose réduite
1,25 mg/kg     1 mg/kg
1 mg/kg        0,8 mg/kg
0,8 mg/kg      0,6 mg/kg*

Modification de la dose en raison d'effets indésirables
Les instructions pour les interruptions du traitement ou les réductions de la dose en cas d'effets indésirables en lien avec le traitement par luspatercept sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6: Instructions pour les modifications de la posologie

     Effets indésirables associés au            Instructions pour cette dose
traitement*                                
Effets indésirables de grade 2 (voir       • Interrompre le traitement • Après régression de
"Effets indésirables" ), y compris         l'effet indésirable ou retour à l'état initial,
hypertension de grade 2 (voir "Mises en    reprendre le traitement à la dose précédente
garde et précautions" et "Effets           
indésirables" )                            
Hypertension de grade ≥3 (voir "Mises en   • Interrompre le traitement • Une fois la pression
garde et précautions" et "Effets           artérielle équilibrée, reprendre le traitement à une
indésirables" )                            dose réduite conformément aux instructions pour la
                                           réduction de dose.
Autres effets indésirables de grade ≥3     • Interrompre le traitement • Après régression de
persistants (voir "Effets indésirables" )  l'effet indésirable ou retour à l'état initial,
                                           reprendre le traitement à la dose précédente ou à une
                                           dose réduite conformément aux instructions pour la
                                           réduction de dose.
Masses d'hématopoïèse extramédullaire      • Arrêter le traitement
(HEM) entraînant des complications         
graves (voir "Mises en garde et            
précautions" et "Effets indésirables" )    

* Grade 1: léger, grade 2: modéré, grade 3: sévère et grade 4: engageant le pronostic vital.
Doses oubliées
Si une administration du traitement prévue est oubliée ou retardée, le patient reçoit Reblozyl dès que possible et les administrations doivent se poursuivre conformément à la prescription avec un intervalle d'au moins 3 semaines entre les doses.
Patients avec perte de réponse
Si des patients ne répondent plus à Reblozyl, les éventuels facteurs de causalité (un événement hémorragique, par exemple) doivent être vérifiés. Une fois les causes typiques de perte de réponse hématologique exclues, une augmentation de la dose devra être envisagée telle que décrite précédemment selon l'indication traitée (voir tableau 2 et tableau 3).
Arrêt du traitement
Le traitement par Reblozyl doit être arrêté si les patients ne présentent pas de réduction du besoin transfusionnel de plus de 33% (pour les patients atteints de ß-thalassémie dépendante de la transfusion) ou de réduction du besoin transfusionnel, y compris pas d'augmentation du taux d'Hb par rapport à la valeur initiale (pour les patients atteints d'un SMD) après 9 semaines de traitement (3 doses) au palier de dose maximal toléré, si l'échec de réponse ne peut être expliqué autrement (hémorragie, intervention chirurgicale, autres maladies concomitantes, par exemple) ou à tout moment en cas de survenue d'une toxicité inacceptable.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose initiale de Rebrozyl nécessaire (voir "Pharmacocinétique" ). Les données chez les patients atteints de ß-thalassémie âgés de ≥60 ans sont limitées.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant un taux de bilirubine totale (BIL) > à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) < 3 × LSN (voir "Pharmacocinétique" ).
En l'absence de données, aucun ajustement posologique spécifique ne peut être recommandé pour les patients présentant un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥3 × LSN ou une atteinte hépatique de grade ≥3 selon les CTCAE (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé individuel [DFGe] entre 30 et 89 ml/min).
En l'absence de données cliniques, aucun ajustement posologique spécifique ne peut être recommandé pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe individuel < 30 ml/min) (voir "Pharmacocinétique" ). Une exposition plus élevée a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale à l'instauration du traitement (voir "Pharmacocinétique" ). Par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés pour pouvoir détecter les effets indésirables et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir tableau 6).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Reblozyl ne sont pas établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée clinique n'est disponible. Pour les données précliniques, voir "Données précliniques" .
Mode d'administration
Voie sous-cutanée.
Après reconstitution, la solution de Reblozyl doit être injectée par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l'abdomen. Le volume total exact de solution reconstituée requis pour le patient doit être calculé et lentement prélevé du/des flacon(s) unidose à l'aide d'une seringue.
Le volume maximal recommandé de médicament par site d'injection est de 1,2 ml. S'il est nécessaire d'administrer plus de 1,2 ml, le volume total doit alors être réparti sur plusieurs injections d'un volume équivalent et administré en utilisant plusieurs sites situés dans la même région du corps, mais du côté opposé.
Si plusieurs injections sont nécessaires, une seringue et une aiguille neuves doivent être utilisées pour chaque injection sous-cutanée. Ne pas administrer plus d'une dose par flacon.
Si la solution de Reblozyl a été réfrigérée après reconstitution, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l'injection pour pouvoir revenir à température ambiante. L'injection sera ainsi moins désagréable.
Voir "Remarques particulières" pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration.