Propriétés/EffetsCode ATC
A05AX05
Mécanisme d'action
L'odévixibat est un inhibiteur réversible et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT).
Pharmacodynamique
L'odévixibat agit localement dans l'iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L'étendue de la réduction des taux sériques d'acides biliaires n'est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique.
Efficacité clinique
PFIC
L'efficacité de Bylvay chez les patients atteints de PFIC a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (étude A4250-005). Cette étude PFIC 1 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 62 patients ayant un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2 et présentant des antécédents de prurit significatif ainsi qu'un prurit existant à l'inclusion. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le placebo, 40 ou 120 μg/kg/jour de Bylvay et stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l'âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans, et 13 à ≤18 ans). Les patients présentant des mutations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisposent à une absence totale d'expression de la protéine BSEP et ceux présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LNS) ou un taux de bilirubine > 10 fois la LNS ont été exclus. 13 % des patients avaient déjà eu recours à un traitement chirurgical par diversion biliaire. Le critère principal d'évaluation de l'étude PFIC 1 était la proportion d'évaluations positives du prurit par le patient sur la période de traitement de 24 semaines, sur la base d'une mesure des résultats rapportés par l'observateur ( "observer-reported outcome" , ObsRO). ObsRO a évalué la séverité du grattage sur une échelle de 5 points (0-4), avec des scores allant de 0 (pas de grattage) à 4 (grattage le plus difficile possible). Une évaluation positive du prurit correspondait à un score de ≤1 ou à une amélioration d'au moins 1 point par rapport à l'inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir. Un autre critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 70 % des taux sériques d'acides biliaires à jeun ou ayant atteint un taux ≤70 µmol/l après 24 semaines de traitement.
L'âge médian (fourchette) des patients atteints de PFIC de l'étude 1 était de 3,2 ans (0,5 à 15,9 ans); 50 % étaient de sexe masculin et 84 % étaient d'origine caucasienne. 27 % des patients étaient atteints de PFIC de type 1 et 73 % de PFIC de type 2. Lors de l'inclusion, 81 % des patients étaient traités par l'AUDC, 66 % par la rifampicine, et 89 % par l'AUDC et/ou la rifampicine. À l'inclusion, l'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh était légère chez 66 % des patients et modérée chez 34 % d'entre eux. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen initial (ET) était de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient respectivement de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l et 3,2 (3,57) mg/dl. Le score initial moyen (ET) du prurit (fourchette: 0-4) et les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat (2,9 [0,089] et 252,1 [103,0] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,0 [0,143] et 247,5 [101,1] µmol/l, respectivement).
Le tableau 4 présente une comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'étude PFIC 1 entre l'odévixibat et le placebo. Ces données concernant le prurit et les taux sériques d'acides biliaires sont représentées graphiquement sur la période de traitement de 24 semaines sur la figure 1 (proportion d'évaluations de prurit avec des résultats de 0 ou 1) et la figure 2 (variation moyenne de la concentration sérique d'acides biliaires par rapport à la valeur initiale).
Tableau 4: Comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines (étude PFIC 1)
Critère d'efficacité Placebo (N = 20) Odévixibat
40 μg/kg/jour (N = 23) 120 μg/kg/jour (N =
19)
Proportion d'évaluations
positives du prurit pendant la
période de traitement
Proportion 28,74 58,31 47,69
Différence entre les proportions 28,23 (9,18) (9,83; 21,71 (9,89) (1,87;
(ES) par rapport au placebo (IC à 46,64) 41,54)
95 %)a
Valeur unilatérale de pc 0,0019 0,0163
Proportion de patients présentant
une réduction des taux sériques
d'acides biliaires à la fin du
traitement (répondeursb)
N (%) (IC à 95 %) 0 (0,00; 16,84) 10 (43,5) (23,19; 4 (21,1) (6,05;
65,51) 45,57)
Différence entre les proportions 0,44 (0,22; 0,66) 0,21 (0,02; 0,46)
par rapport au placebo (IC à 95 %)
Valeur unilatérale de pc 0,0015 0,0174
a Selon les moyennes des moindres carrés d'un modèle d'analyse de covariance avec les scores de prurit diurnes et nocturnes initiaux comme covariables et le groupe de traitement et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d'âge) comme effets fixes.
b Les répondeurs étaient définis comme ayant une réduction d'au moins 70 % de la concentration des acides biliaires sériques par rapport à la valeur de base ou atteignant un niveau ≤70 µmol/l.
c Selon le test de Cochran Mantel Haenszel stratifié par type de PFIC. Les valeurs de p pour les groupes de doses sont ajustées pour tenir compte de la multiplicité.
Figure 1: Proportion d'évaluations du prurit par les patients avec un score de prurit de 0 ou 1 sur la période de traitement de 24 semaines, à intervalles de 4 semaines (instrument d'ObsRO [observer-reported outcome])
Figure 2: Variation moyenne (±ES) de la concentration sérique d'acides biliaires (μmol/l) par rapport à la valeur initiale en fonction du temps
Les patients qui avaient achevé l'étude PFIC 1 pouvaient participer à l'étude PFIC 2 (étude A4250-008), qui était une étude de prolongation ouverte dans laquelle tous les patients ont reçu de l'odévixibat 120 μg/kg/jour pendant 72 semaines supplémentaires. En moyenne, les améliorations observées quant au prurit et à la concentration sérique d'acides biliaires dans l'étude PFIC 1 chez les patients traités par l'odévixibat se sont maintenues pendant 72 semaines.
ALGS
L'efficacité de Bylvay chez les patients atteints d'ALGS a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 (étude A4250-012). L'étude ALGS 1 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 52 patients ayant un diagnostic confirmé d'ALGS et présentant des antécédents de prurit significatif ainsi qu'un prurit existant à l'inclusion. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir 120 μg/kg/jour d'odévixibat ou le placebo, et stratifiés selon l'âge à la randomisation (< 10 ans, et ≥10 ans à ≤18 ans). Les patients présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LSN) ou un taux de bilirubine totale > 15 fois la LSN à la sélection ont été exclus de l'étude ALGS 1.
Le critère principal d'évaluation de l'étude ALGS 1 était la variation du score de prurit au 6e mois (semaines 21 à 24) par rapport à l'inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir par un observateur ( "observer-reported outcome" , ObsRO). ObsRO a évalué la séverité du grattage sur une échelle de 5 points (0-4), avec des scores allant de 0 (pas de grattage) à 4 (grattage le plus difficile possible).
Le principal critère d'évaluation secondaire était la variation du taux sérique d'acides biliaires entre le début de l'étude et la moyenne aux semaines 20 et 24.
L'âge médian (fourchette) des patients de l'étude ALGS 1 était de 5,45 ans (0,5 à 15,5 ans); 51,9 % étaient de sexe masculin et 82,7 % étaient d'origine caucasienne. 92,3 % des patients présentaient une mutation de JAG1 et 7,7 % une mutation de NOTCH2. Lors de l'inclusion, 98,1 % des patients recevaient des médicaments antiprurigineux concomitants, notamment de l'AUDC (88,5 %). Au total, 51 (98,1 %) des 52 patients présentaient une insuffisance hépatique modérée, et 1 patient (1,9 %, groupe placebo) présentait une insuffisance hépatique sévère selon la classification de Child-Pugh. L'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe) moyen initial (ET) était de 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale étaient respectivement de 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l et 55,14 (47,911) µmol/l. Les valeurs initiales moyennes (ET) pour le score de prurit (fourchette: 0-4) et pour les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat (2,80 [0,520] et 237,4 [114,88] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,01 [0,636] et 246,1 [120,53] µmol/l, respectivement).
Le tableau 5 présente la variation du score de prurit moyen basé sur les évaluations ObsRO entre la valeur initiale et le 6e mois (semaines 21 à 24), et la variation des taux sériques d'acides biliaires entre la valeur initiale et la moyenne des valeurs aux semaines 20 et 24.
Tableau 5: Comparaison des principaux résultats d'efficacité observés avec l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines (étude ALGS 1)
Placebo(N = 17) Odévixibat120
µg/kg/jour(N = 35)
Variation du score de prurit moyen entre la valeur
initiale et le 6e mois (semaines 21 à 24) de traitement
Moyenne des MC (ES)a -0,80 (0,233) -1,69 (0,174)
Différence de la moyenne des MC vs placebo (IC à 95 -0,88 (-1,44;
%)aValeur unilatérale de pa -0,33)0,0012
Variation des taux sériques d'acides biliaires (µmol/l)
entre la valeur initiale et la moyenne des valeurs aux
semaines 21 et 24 de traitement
Moyenne des MC (ES)a 22,39 (28,463) -90,35 (21,336)
Différence de la moyenne des MC vs placebo (IC à 95 -112,74 (-178,78;
%)aValeur unilatérale de pa -46,69)0,0006
Moyenne des MC: moyenne des moindres carrés
a Les analyses reposent sur un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec le score de prurit initial ou le taux sérique d'acides biliaires initial (selon le critère d'évaluation analysé) comme covariable, et la stratification selon l'âge à l'inclusion (< 10 ans, ≥10 ans), la valeur initiale de bilirubine directe (score de prurit uniquement), le groupe de traitement, le temps (mois/visites) et l'interaction traitement/temps comme effets fixes.
Les figures 3 et 4 donnent une représentation graphique des variations moyennes (erreur standard [ES]) par rapport à la valeur initiale des scores de prurit moyens dans chaque groupe de traitement et des taux sériques d'acides biliaires dans chaque groupe de traitement à chaque mois, respectivement.
Figure 3: Variation moyenne (± ES) du degré de gravité du prurit par rapport à la valeur initiale en fonction du temps (étude ALGS 1)
Figure 4: Variation moyenne (± ES) de la concentration sérique d'acides biliaires (µmol/l) par rapport à la valeur initiale en fonction du temps (étude ALGS 1)
Les patients qui avaient achevé l'étude ALGS 1 pouvaient participer à l'étude ALGS 2 (étude A4250-015), qui était une étude de prolongation ouverte de 72 semaines. En moyenne, les améliorations observées quant au prurit et à la concentration sérique d'acides biliaires dans l'étude ALGS 1 chez les patients traités par l'odévixibat se sont maintenues pendant 72 semaines.
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