Propriétés/Effets

Code ATC
H02AB18
Mécanisme d’action
Le vamorolone est un glucocorticoïde atypique ( "dissociatif" ) qui se lie sélectivement au récepteur des glucocorticoïdes et exerce des effets anti-inflammatoires via la transrépression médiée par le NFkB, mais entraîne une diminution de la transactivation d’autres gènes. De plus, le vamorolone inhibe l’activation du récepteur minéralocorticoïde par l’aldostérone. En raison de sa structure spécifique, le vamorolone n’est probablement pas un substrat des 11ß-hydroxystéroïde déshydrogénases et n’est donc pas soumis à une amplification tissulaire locale. Le mécanisme exact par lequel le vamorolone exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de DMD n’est pas connu.
Pharmacodynamique
Comme tout traitement par des glucocorticoïdes exogènes, le vamorolone a produit une baisse dose-dépendante du taux matinal de cortisol dans les études cliniques. Une augmentation dose-dépendante de l’hémoglobine, de l’hématocrite, des érythrocytes, du nombre de leucocytes et du nombre de lymphocytes a été observée dans les études cliniques avec le vamorolone. Aucune modification significative du nombre moyen de neutrophiles ou des granulocytes immatures n’a été observée. Les valeurs du cholestérol à lipoprotéine de haute densité (HDL) et des triglycérides ont augmenté en fonction de la dose. Aucun effet pertinent sur le métabolisme du glucose n’a été observé jusqu’à 30 mois de traitement.
On n’a relevé aucun signe certain de réduction du métabolisme osseux, mesuré par les marqueurs de renouvellement osseux, ni de réduction significative des paramètres de minéralisation osseuse lombaire vertébrale par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) après une durée de traitement de 48 semaines dans les études cliniques. Toutefois, ces résultats concernent un petit groupe de sujets. Le risque de fractures osseuses chez les patients atteints de DMD traités par vamorolone n’a pas été établi.
Après 24 semaines de traitement dans l’étude 1, le groupe prednisone présentait une stature diminuée (en percentiles et selon le z-score), tandis que l’évolution était comparable sous vamorolone et sous placebo. Les percentiles de taille et les z-scores n’ont pas diminué sur les 48 semaines de l’étude; chez les patients sous prednisone dans la phase 1 passés sous vamorolone après 24 semaines dans la phase 2, la moyenne et la médiane du z-score de stature a augmenté jusqu’à la semaine 48.
Efficacité clinique
L’efficacité d’AGAMREE pour le traitement de la DMD a été évaluée dans le cadre de l’étude 1, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupe parallèle, contrôlée par placebo et par glucocorticoïdes d’une durée de 24 semaines, suivie d’une phase d’extension en double aveugle. La population de l’étude était composée de 121 patients pédiatriques de sexe masculin âgés de 4 ans à moins de 7 ans au moment de l’inclusion dans l’étude avec un diagnostic confirmé de DMD, naïfs de glucocorticoïdes et en traitement ambulatoire.
Dans l’étude 1, 121 patients ont été randomisés et ont reçu l’un des traitements suivants: vamorolone 6 mg/kg/jour (n = 30), vamorolone 2 mg/kg/jour (n = 30), comparateur actif (prednisone) 0,75 mg/kg/jour (n = 31) ou placebo (n = 30). Après 24 semaines (période 1, analyse primaire de l’efficacité), les patients qui avaient reçu de la prednisone ou un placebo ont été assignés, conformément à un schéma de randomisation initialement défini, soit au groupe vamorolone 6 mg/kg/jour, soit au groupe vamorolone 2 mg/kg/jour pendant 20 semaines de traitement supplémentaires (période 2).
Dans l’étude 1, l’efficacité a été évaluée par la différence de la vitesse de mise en station debout (TTSTAND) entre l’inclusion et la semaine 24 entre les patients ayant reçu le vamorolone 6 mg/kg/jour et ceux ayant reçu le placebo. L’analyse hiérarchisée prédéfinie des critères d’évaluation secondaires pertinents consistait à évaluer l’évolution de la vitesse de TTSTAND par rapport à la valeur initiale dans le groupe vamorolone 2 mg/kg/jour en comparaison avec placebo, puis l’évolution de la distance au test de marche de 6 minutes (6MWT) par rapport à la valeur initiale dans le groupe vamorolone 6 mg/kg, et enfin le groupe vamorolone 2 mg/kg en comparaison avec le groupe placebo.
Le traitement par vamorolone 6 mg/kg/jour et 2 mg/kg/jour a entraîné une amélioration statistiquement significative de la différence de la vitesse du TTSTAND et de la distance parcourue lors du 6MWT entre l’inclusion et la semaine 24 par rapport au placebo (voir tableau 3). L’étude 1 n’a pas été conçue pour maintenir le taux d’erreur global de type I pour les comparaisons de chaque groupe traité par vamorolone par rapport à la prednisone.
Tableau 3: Analyse de la variation par rapport à la valeur de référence avec le vamorolone 6 mg/kg/jour ou le vamorolone 2 mg/kg/jour par rapport au placebo à la semaine 24 (étude 1)

          Vitesse du TTSTAND    Placebo               Vam 2 mg/kg/jour      Vam 6 mg/kg/jour      Pred 0,75 mg/kg/jour
(élévation/seconde)                                                                     
/ TTSTAND en Seconde                                                                    
s (s/élévation)                                                                         
Moyenne/s du nombre   0-20 5,555            0,18 6,07             0,19 5,97             0,22 4,92
d’élévation/seconde                                                                     
à l’inclusion Temps                                                                     
moyen pour se lever                                                                     
Variation moyenne à   -0,012 -0,62          0,031 0,31            0,046 1,05            0,066 1,24
24 semaines Élévatio                                                                    
ns/s Amélioration                                                                       
du temps pour se                                                                        
lever                                                                                   
Différence par        -                     0,043 (0,007;         0,059 (0,022;         Non communiqué Non
rapport au placebo*                         0,079) 0,927 (0,042;  0,095) 1,67 (0,684;   communiqué
Élévations/s Temps                           1,895)               2,658)                
pour se lever                                                                           
Valeur p              -                     0,020                 0,002                 Non communiqué
Distance parcourue    Placebo               Vam 2 mg/kg/jour      Vam 6 mg/kg/jour      Pred 0,75 mg/kg/jour
lors du 6MWT (en                                                                        
mètres)                                                                                 
Moyenne initiale (m)  354,5                 316,1                 312,5                 343,3
Variation moyenne à   -11,4                 +25,0                 +24,6                 +44,1
24 semaines                                                                             
Différence par        -                     36,3 (8,3; 64,4)      35,9 (8,0; 63,9)      Non communiqué
rapport au placebo*                                                                     
Valeur p              -                     0,011                 0,012                 Non communiqué

Les variations et les différences moyennes sont des estimations par la méthode des moindres carrés (LSM), basées sur une modélisation.
Les chiffres positifs indiquent une amélioration par rapport à la valeur de référence. * Différences dans les LSM présentées avec IC à 95 %
Pour le vamorolone 6 mg/kg/jour, les améliorations dans toutes les mesures testées de la fonction des membres inférieurs observées à 24 semaines étaient largement maintenues pendant 48 semaines de traitement, tandis que les résultats obtenus pour les mesures d’efficacité pour la dose de vamorolone 2 mg/kg/jour étaient plutôt incohérentes, avec des diminutions dans les paramètres de résultat fonctionnel pertinents à la semaine 48, à savoir la vitesse du TTSTAND et le 6MWT, atteignant des différences cliniquement significatives par rapport au vamorolone 6 mg/kg/jour.
Les patients qui, au cours de l’étude 1, sont passés de la prednisone à la dose de 0,75 mg/kg/jour au cours de la période 1 au vamorolone à la dose de 6 mg/kg/jour au cours de la période 2 semblaient conserver le bénéfice en ce qui concerne ces critères d’évaluation de la fonction motrice, tandis que des baisses ont été observées chez les patients qui sont passés à la vamorolone à la dose de 2 mg/kg/jour.