Propriétés/Effets

Code ATC
A08AA12, préparations contre l’obésité, produits de régime exclus, médicaments contre l’obésité à action centrale
Mécanisme d’action
Le setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur de MC4. Les récepteurs de MC4, qui se trouvent dans le cerveau, jouent un rôle dans la régulation de la sensation de faim et de la satiété ainsi que dans la dépense énergétique. En cas de forme génétique d’obésité associée à une activation insuffisante du récepteur de MC4, le setmélanotide pourrait rétablir l’activité de la voie du récepteur de MC4 de manière à réduire la sensation de faim et à favoriser la perte de poids par la réduction de l’apport calorique et l’augmentation de la dépense énergétique.
Pharmacodynamique
Pigmentation cutanée
Le setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur de MC4, avec moins d’activité au niveau du récepteur de la mélanocortine 1 (MC1). Le récepteur de MC1 est exprimé sur les mélanocytes. Son activation provoque l’accumulation de mélanine et l’augmentation de la pigmentation cutanée, indépendamment du rayonnement ultraviolet (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
Efficacité clinique
Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
La sécurité et l’efficacité du setmélanotide pour le traitement de l’obésité par déficit en POMC et en LEPR ont été établies dans deux études pivot en ouvert, aux méthodologies identiques, d’une durée de 1 an, comportant chacune une phase de sevrage en double aveugle et contrôlée contre placebo:
-L’étude 1 (RM-493-012) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité par déficit en POMC (dont PCSK1) génétiquement confirmée.
-L’étude 2 (RM-493-015) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité par déficit en LEPR génétiquement confirmée.
Dans les deux études, les patients adultes présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2. Le poids des enfants était égal ou supérieur au 95e percentile de la courbe de croissance.
L’augmentation de la dose a été effectuée sur une période de 2 à 12 semaines, suivie par une phase de traitement en ouvert de 10 semaines. Les patients ayant présenté une perte pondérale d’au moins 5 kg (ou d’au moins 5 % si leur poids corporel était < à 100 kg à l’inclusion) à la fin de la phase de traitement en ouvert ont poursuivi l’étude dans le cadre d’une phase de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo, d’une durée de 8 semaines (4 semaines de traitement par le placebo et 4 semaines de traitement par le setmélanotide). Suite à la phase de sevrage, les patients ont repris le traitement actif par le setmélanotide à dose thérapeutique pendant une durée maximale de 32 semaines. 21 patients (10 dans l’étude 1 et 11 dans l’étude 2) ont été traités pendant au moins 1 an et sont inclus dans les analyses d’efficacité.
Des données supplémentaires ont été recueillies dans le cadre d’une étude menée par le médecin investigateur et d’une étude d’extension en cours.
Étude 1 (RM-493-012)
Dans l’étude 1, 80 % des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ont satisfait au critère principal en présentant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par le setmélanotide; 50 % des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ont obtenu après 1 an une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % concernant le score de sensation de faim par rapport à l’inclusion (tableau 15).
Une diminution moyenne de 25.6 % du poids corporel par rapport à l’inclusion a été rapportée pour l’étude 1; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les variations de la sensation de faim ont été évaluées après 1 an chez les patients âgés de ≥ 12 ans d’après le score de "sensation de faim la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures" calculé à l’aide d’un questionnaire rempli chaque jour par les patients et les aidants. Une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de 27.1 % de la sensation de faim au cours des dernières 24 heures, en tant que moyenne hebdomadaire des scores journaliers, a été observée par rapport à l’inclusion pour l’étude 1 (tableau 16).
Lorsque le traitement par le setmélanotide a été arrêté chez les patients qui avaient perdu du poids pendant la phase en ouvert de 10 semaines, ces patients ont repris du poids (figure 1) et les scores moyens de sensation de faim ont augmenté à nouveau au cours des 4 semaines de traitement par le placebo.
Tableau 15 Proportion de patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % et proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 1

        Paramètre                                                 Statistique
Patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10    n (%)                 8 (80.0)
% après 1 an(n = 10)                                                            
IC à 90 %1                                                (49.31; 96.32)
Valeur de p2                                              <0.0001
Patients présentant une amélioration d’au moins 25 % du   n (%)                 4 (50.0)
score de sensation de faim après 1 an par rapport à                             
l’inclusion (n = 8)                                                             
IC à 90 %1                                                (19.29. 80.71)
Valeur de p1                                              0.0004
Remarque: la population analysée comprend les patients
ayant reçu au moins 1 dose de médicament expérimental
et ayant eu au moins 1 examen d’évaluation à
l’inclusion. 1 Au moyen de la méthode exacte de
Clopper-Pearson 2 Vérification de l’hypothèse nulle:
proportion = 5 %

Tableau 16 Évolution en pourcentage du poids et de la sensation de faim après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 1

              Paramètre                           Statistique           Poids corporel        Score de sensation
                                                          (kg)(n = 9)           de faim1(n = 7)
Inclusion                           Moyenne (ÉT)          115.0 (37.77)         8.1 (0.78)
                                    Médiane               114.7                 8.0
                                    Min., max.            55.9; 186.7           7; 9
1 an                                Moyenne (ÉT)          83.1 (21.43)          5.8 (2.02)
                                    Médiane               82.7                  6.0
                                    Min., max.            54.5; 121.8           3; 8
Évolution en pourcentage entre      Moyenne (ÉT)          -25.6 (9.88)          -27.06 (28.11)
l’inclusion et l’évaluation à 1                                                 
an (%)                                                                          
                                    Médiane               -27.3                 -14.29
                                    Min., max.            -35.6; -2.4           -72.2; -1.4
                                    Moyenne des MC        -25.39                -27.77
                                    IC à 90 %             (-28.80; -21.98)      (-40.58; -14.96)
                                    Valeur de p           <0.0001               0.0005
Remarque: cette analyse comprend
les patients qui ont reçu au
moins une dose de médicament
expérimental, ont eu au moins un
examen d’évaluation à l’inclusion
et obtenu une perte de poids ≥ 5
kg (ou 5 % du poids corporel si
ce dernier était < 100 kg à
l’inclusion) pendant la phase de
traitement en ouvert de 12
semaines et qui ont poursuivi
avec la phase de sevrage en
double aveugle contrôlée contre
placebo. 1 La sensation de faim
est évaluée sur une échelle de
type Linkert allant de 0 à 10, où
0 = aucune sensation de faim et
10 = pire sensation de faim
possible. Le score de sensation
de faim a été consigné dans un
journal à remplir quotidiennement
et un score hebdomadaire moyen a
été calculé pour analyse.

Figure 1 Évolution du poids corporel en pourcentage par visite par rapport à l’inclusion (étude 1 [n = 9])

Étude 2 (RM-493-015)
Dans l’étude 2, 46 % des patients atteints d’obésité par déficit en LEPR ont satisfait au critère principal en présentant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par le setmélanotide; 73 % des patients atteints d’obésité par déficit en LEPR ont obtenu après 1 an une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % concernant le score de sensation de faim par rapport à l’inclusion (tableau 17).
Une diminution moyenne de 12.5 % du poids corporel par rapport à l’inclusion a été rapportée pour l’étude 2; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les variations de la sensation de faim ont été évaluées après 1 an chez les patients âgés de ≥ 12 ans d’après le score de "sensation de faim la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures" calculé à l’aide d’un questionnaire rempli chaque jour par les patients et les aidants. Une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de 43.7 % de la sensation de faim au cours des dernières 24 heures, en tant que moyenne hebdomadaire des scores journaliers, a été observée par rapport à l’inclusion pour l’étude 2 (tableau 18).
Lorsque le traitement par le setmélanotide a été arrêté chez les patients qui avaient perdu du poids pendant la phase en ouvert de 10 semaines, ces patients ont repris du poids (figure 2) et les scores moyens de sensation de faim ont augmenté au cours des 4 semaines de traitement par le placebo.
Tableau 17 Proportion de patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % et proportion de patients ayant présenté une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 2

        Paramètre                                                 Statistique
Patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10    n (%)                 5 (45,5)
% après 1 an(n = 11)                                                            
IC à 90 %1                                                (19,96; 72,88)
Valeur de p2                                              0,0002
Patients présentant une amélioration d’au moins 25 % du   n (%)                 8 (72,7)
score de sensation de faim après 1 an par rapport à                             
l’inclusion (n = 11)                                                            
IC à 90 %1                                                (43,56; 92,12)
Valeur de p1                                              < 0,0001
Remarque: la population analysée comprend les patients
ayant reçu au moins 1 dose de médicament expérimental
et ayant eu au moins 1 examen d’évaluation à
l’inclusion. 1 Au moyen de la méthode exacte de
Clopper-Pearson 2 Vérification de l’hypothèse nulle:
proportion = 5 %

Tableau 18 Évolution en pourcentage du poids et de la sensation de faim après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 2

              Paramètre                           Statistique           Poids corporel        Score de sensation
                                                          (kg)(n = 7)           de faim1(n = 7)
Inclusion                           Moyenne (ÉT)          131.7 (32.6)          7.0 (0.77)
                                    Médiane               120.5                 7.0
                                    Min., max.            89.4; 170.4           6; 8
1 an                                Moyenne (ÉT)          115.0 (29.6)          4.1 (2.09)
                                    Médiane               104.1                 3.0
                                    Min., max.            81.7; 149.9           2; 8
Évolution en pourcentage entre      Moyenne (ÉT)          -12.5 (8.9)           -43.7 (23.69)
l’inclusion et l’évaluation à 1                                                 
an (%)                                                                          
                                    Médiane               -15.3                 -52.7
                                    Min., max.            -23.3; 0.1            -67; 0
                                    Moyenne des MC        -12.47                -41.93
                                    IC à 90 %             (-16.10; -8.83)       (-54.76; -29.09)
                                    Valeur de p           <0.0001               <0.0001
Remarque: cette analyse comprend
les patients qui ont reçu au
moins une dose de médicament
expérimental, passé au moins un
examen d’évaluation à l’inclusion
et obtenu une perte de poids ≥ 5
kg (ou 5 % du poids corporel si
ce dernier était < 100 kg à
l’inclusion) pendant la phase de
traitement en ouvert de 12
semaines et ont poursuivi avec la
phase de sevrage en double
aveugle contrôlée contre placebo.
1 La sensation de faim est
évaluée sur une échelle de type
Linkert allant de 0 à 10, où 0 =
aucune sensation de faim et 10 =
pire sensation de faim possible.
Le score de sensation de faim a
été consigné dans un journal à
remplir quotidiennement et un
score hebdomadaire moyen a été
calculé pour analyse.

Figure 2 Évolution du poids corporel en pourcentage par visite par rapport à l’inclusion (étude 2 [n = 7])

Syndrome de Bardet-Biedl
Étude 3 (RM-493-023)
La sécurité et l’efficacité d’IMCIVREE pour le traitement des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité en raison du SBB ont été évaluées dans une étude clinique d’un an comportant une phase contrôlée contre placebo de 14 semaines (étude 3 [RM-493-023]). L’étude a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité et de SBB. Les patients adultes avaient un IMC ≥ 30 kg/m2. Les patients pédiatriques avaient un IMC ≥ 97e percentile de la courbe de croissance pour l’âge et le sexe.
Les patients éligibles ont participé à une phase de traitement randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 14 semaines (phase 1), suivie d’une phase de traitement en ouvert de 38 semaines (phase 2) au cours de laquelle tous les patients ont reçu le setmélanotide. Pour maintenir l’insu pendant la phase 2, l’augmentation de la dose jusqu’à une dose fixe de 3 mg était effectuée pendant les 2 premières semaines de la phase 1 et de la phase 2. Trente-deux patients ont été traités pendant au moins 1 an et sont inclus dans les analyses de l’efficacité.
Dans l’étude 3, 35.7 % des patients atteints du SBB âgés ≥ 12 ans et 46.7 % des patients atteints du SBB âgés ≥ 18 ans ont satisfait au critère principal, en présentant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par le setmélanotide (tableau 19). L’effet d’IMCIVREE sur le poids corporel chez les patients évalués par l’investigateur comme présentant un déficit cognitif a été comparable à l’effet chez les patients ne présentant pas de déficit cognitif.
Dans l’étude 3, le traitement par le setmélanotide d’une durée d’environ 52 semaines a entraîné chez 100 % des patients atteints du SBB âgés de < 12 ans une réduction cliniquement significative du Z-score d’IMC, des résultats concordants étant observés chez les patients âgés ≥ 12 ans à < 18 ans. Chez les patients < 18 ans, la réduction moyenne du Z-score d’IMC par rapport à l’inclusion était de 0.75 et la réduction moyenne en pourcentage du 95e percentile d’IMC pour l’âge et le sexe par rapport à l’inclusion était de 17.3 %.
Les patients âgés de 12 ans et plus qui étaient capables de rapporter eux-mêmes leur sensation de faim enregistraient dans un journal leur sensation de faim quotidienne maximale, qui était ensuite évaluée à l’aide de l’item 2 du questionnaire sur la sensation de faim quotidienne. La sensation de faim était évaluée sur une échelle à 11 points allant de 0 ( "aucune sensation de faim" ) à 10 ( "pire sensation de faim possible" ). Des diminutions moyennes en pourcentage statistiquement et cliniquement significatives de 30.5 % du score de sensation de faim la pire possible après 1 an par rapport à l’inclusion ont été observées dans l’étude 3 (tableau 20).
Tableau 19: Poids corporel (kg) – proportion de l’ensemble des patients, des patients atteints du SBB âgés ≥ 12 ans et des patients atteints du SBB âgés ≥ 18 ans présentant une perte de poids d’au moins 10 % après 1 an par rapport à l’inclusion (étude 3 [population complète d’analyse])

      Paramètre                           Statistique1          Patients≥ 12 ans      Patients≥ 18 ans
Patients ayant obtenu une perte     N                     28                    15
de poids d’au moins 10 % après 1                                                
an                                                                              
%                                   35.7                  46.7
IC à 95 %1                          (18.6; 55.9)          (21.3; 73.4)
Valeur de p                         0.0002                0.0003
1 Le pourcentage estimé,            
l’intervalle de confiance à 95 %    
et la valeur de p sont calculés à   
l’aide de la règle de Rubin. La     
valeur de p est unilatérale et      
comparée au seuil alpha = 0.025.    

Tableau 20: Scores de sensation de faim quotidienne – variation après 1 an par rapport à l’inclusion chez l’ensemble des patients et chez les patients atteints du SBB âgés ≥ 12 ans (étude 3 [population complète d’analyse])

                      Moment de l’évaluation                                    Statistique           Patients≥ 12 ans
Inclusion                                                 N                     14
Moyenne (ÉT)                                              6.99 (1'893)
Médiane                                                   7.29
Min., max.                                                4.0; 10.0
Semaine 52                                                N                     14
Moyenne (ÉT)                                              4.87 (2.499)
Médiane                                                   4.43
Min., max.                                                2.0; 10.0
Variation à la semaine 52                                 N                     14
Moyenne (ÉT)                                              -2.12 (2.051)
Médiane                                                   -1.69
Min., max.                                                -6.7; 0.0
IC à 95 %1                                                -3.31; -0.94
Valeur de p1                                              0.0010
Variation en pourcentage à la semaine 52                  N                     14
Moyenne (ÉT)                                              -30.45 (26.485)
Médiane                                                   -25.00
Min., max.                                                -77.0; 0.0
IC à 95 %1                                                -45.74; -15.16
Valeur de p1                                              0.0004
Abréviations: IC = intervalle de confiance; max. =
maximum; min. = minimum; ÉT = écart-type. 1 L’IC à 95 %
et la valeur de p sont calculés à l’aide de la règle de
Rubin. La valeur de p est unilatérale. Remarque:
l’inclusion est le dernier moment de l’évaluation avant
l’instauration du traitement par le setmélanotide dans
les deux études.  Remarque: le questionnaire sur la
sensation de faim quotidienne n’est pas utilisé chez
les patients âgés < 12 ans ou chez les patients
présentant un déficit cognitif selon l’évaluation de
l’investigateur.

Il a été observé des améliorations numériques générales des paramètres cardiométaboliques tels que la pression artérielle, la lipidémie, les paramètres glycémiques et le tour de taille, corroborant l’effet d’IMCIVREE sur la perte de poids.
Enfants et adolescents
Étude 4 (RM-493-033)
La sécurité et l’efficacité du setmélanotide pour le traitement de patients âgés de 2 à < 6 ans atteints d’obésité en raison d’un déficit en POMC ou en LEPR ou du SBB, ont été évaluées dans le cadre d’une étude en ouvert non contrôlée de 1 an (étude 4 [RM-493-033]). L’étude a inclus des patients âgés de 2 ans à < 6 ans ayant un IMC ≥ 97e percentile de la courbe de croissance pour l’âge et le sexe et un poids corporel d’au moins 15 kg à l’inclusion.
Les patients éligibles ont participé à l’étude et ont reçu du setmélanotide. Douze patients ont été recrutés dans l’étude et inclus dans les analyses de l’efficacité. Étant donné la conception de l’étude et la petite taille de l’échantillon, les résultats concernant l’efficacité sont à interpréter avec prudence.
Dans l’étude 4, 85.7 % des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et 80.0 % des patients atteints du SBB ont satisfait au critère principal en présentant une réduction du Z-score d’IMC ≥ 0.2 après 1 an de traitement par le setmélanotide (tableau 21). La variation moyenne en pourcentage de l’IMC à la semaine 52 par rapport à l’inclusion était de -25.597 % pour les patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et de -9,719 % pour les patients atteints du SBB (tableau 22).
Tableau 21 Zscore d’IMC – proportion de l’ensemble des patients, des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et des patients atteints du SBB âgés de 2 ans à < 6 ans présentant une réduction d’au moins 0.2 du Zscore après un 1 an par rapport à l’inclusion (étude 4 [population de sécurité])

     Paramètre             Statistique1          Patients présentant   Patients atteints     Total(N = 12)
                                            un déficit en POMC    du SBB(n = 5)         
                                            ou en LEPR(n = 7)                           
Patients ayant        N                     6                     4                     10
obtenu une réduction                                                                    
 d’au moins 0.2 du                                                                      
Z-score d’IMC après                                                                     
1 an                                                                                    
%                     85.7                  80.0                  83.3
IC à 95 %1            (54.1; 100)           (28.4; 99.5)          (58.7; 99.8)
1 L’intervalle de
confiance bilatéral
à 95 % a été calculé
 à l’aide de la
méthode de Clopper-P
earson.

Tableau 22 Variation en pourcentage de l’IMC de l’inclusion à l’évaluation à 1 an (étude 4 [population de sécurité])

                                                            Patients présentant   Patients atteints     Total(N = 12)
                                            un déficit en POMC    du SBB(n = 5)         
                                            ou en LEPR(n = 7)                           
Paramètre             Statistique           %                     %                     %
Inclusion             N                     7                     5                     12
                      Moyenne (ÉT)          34.347 (7.0673)       23.716 (3.5184)       29.918 (7.8559)
                      Médiane               32.196                22.986                28.670
                      Min.. max.            25.99; 42.54          19.31; 29.04          19.31; 42.54
Variation réelle de   N                     6                     5                     11
l’inclusion à                                                                           
l’évaluation à 1 an                                                                     
                      Moyenne (ÉT)          -8.250 (3.2392)       -2.363 (2.1579)       -5.574 (4.0697)
                      Médiane               -9.237                -2.191                -4.940
                      Min.. max.            -11.16; -2.65         -4.94; 0.58           -11.16; 0.58
Évolution en pourcen  N                     6                     5                     11
tage entre l’inclusi                                                                    
on et l’évaluation                                                                      
à 1 an (%)                                                                              
                      Moyenne (ÉT)          -25.597 (11.4911)     -9.719 (8.8383)       -18.380 (12.8851)
                      IC à 95 %1            (-37.66; -13.54)      (-20.69; 1.26)        (-27.04; -9.72)
                      Médiane               -23.237               -8.978                -21.624
                      Min.. max.            -39.28; -8.24         -21.62; 02.54         -39.28; 02.54
1 L’intervalle de     
confiance bilatéral   
à 95 % est calculé    
avec la loi de        
Student.              

Dans l’étude 4, le traitement par le setmélanotide d’une durée d’environ 52 semaines a induit une réduction cliniquement significative du Zscore d’IMC de -5.185 chez les patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et de -1.331 chez les patients atteints du SBB. La réduction moyenne en pourcentage du 95e percentile d’IMC pour l’âge et le sexe par rapport à l’inclusion était de -47.595 % chez les patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et de -14.462 % chez les patients atteints du SBB.
Dans les études cliniques, 54 des patients traités par le setmélanotide étaient âgés de 2 à 17 ans à l’inclusion (21 patients atteints de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR et 33 patients atteints du SBB). Dans l’ensemble, l’efficacité et la sécurité chez les jeunes patients étaient similaires à celles constatées chez les patients plus âgés évalués, des diminutions apparemment significatives de l’IMC ayant été relevées. Chez les patients qui n’avaient pas encore terminé leur croissance, une tendance à une progression adaptée du développement pubertaire et une augmentation de la taille ont été observées pendant la phase de l’étude.