Pharmacocinétique

Les Cmax,ss, ASCtau, et concentration résiduelle moyennes du setmélanotide à l’état stable pour une dose de 3 mg administrée par voie sous-cutanée à des volontaires obèses par ailleurs en bonne santé (n = 6) une fois par jour pendant 12 semaines étaient respectivement de 37.9 ng/ml, 495 h*ng/ml et 6.77 ng/ml. Les concentrations plasmatiques de setmélanotide à l’état stable ont été atteintes dans les 2 jours après administration quotidienne de 1 à 3 mg de setmélanotide. L’accumulation de setmélanotide dans la circulation générale au cours de l’administration une fois par jour pendant 12 semaines était d’environ 30 %. Les ASC et Cmax du setmélanotide ont augmenté de manière proportionnelle suite à une administration sous-cutanée de doses multiples dans la gamme posologique proposée (1 à 3 mg).
Un modèle pharmacocinétique de population composée de 410 participants regroupés à partir de 11 études a été évalué. Ces participants ont fourni 7087 observations, dont 6847 échantillons présentaient des concentrations quantifiables en setmélanotide. Les données PK provenaient principalement de 271 adultes et 87 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans). Il y avait également 41 enfants âgés de 6 à < 12 ans et 11 enfants âgés de 2 à < 6 ans. La population de l’étude comptait 166 hommes et 244 femmes, âgés de 2 à 78 ans (moyenne = 29.7 ans) et pesant de 17.8 à 246 kg (moyenne = 113 kg). La population regroupée comprenait 329 participants atteints de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, du SSB ou d’une autre obésité à composante génétique rare (80.2 %) et 81 participants ne présentant pas de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, de SSB ou une autre obésité à composante génétique rare (19.8 %); tous les participants ne présentant pas de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, de SSB ou une autre obésité à composante génétique rare étaient des adultes.
Absorption
Après injection sous-cutanée de setmélanotide, les concentrations plasmatiques de setmélanotide à l’état stable ont lentement augmenté, jusqu’à atteindre leur maximum à un tmax médian de 8.0 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du setmélanotide après administration sous-cutanée n’a pas été étudiée chez l’homme.
La variabilité interindividuelle (CV %) dans le modèle pharmacocinétique de population final était de 39.9 % (CL/F).
La PK du setmélanotide chez les patients atteints du SBB était comparable à celle observée dans la population des patients atteints de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, ce qui semble indiquer que la pathologie seule n’a pas d’effet sur la PK du setmélanotide.
Distribution
Le volume apparent moyen de distribution du setmélanotide après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimé à 75.2 l sur la base du modèle pharmacocinétique de population. Le setmélanotide se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur de 79.1 %.
Les essais in vitro indiquent que le setmélanotide ne constitue pas un substrat pour OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.
Les données in vitro suggèrent qu’il est hautement improbable que le setmélanotide constitue un substrat pour la P-gp ou la BCRP.
Métabolisme
Il est apparu que le setmélanotide n’était pas métabolisé par les microsomes hépatiques, les hépatocytes ou les microsomes rénaux chez le rat, le singe et l’humain.
Élimination
La demi-vie d’élimination effective (t½) du setmélanotide était d’environ 11 heures. La clairance apparente totale du setmélanotide à l’état stable après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimée à 7.15 l/h sur la base du modèle pharmacocinétique de population.
Environ 39 % de la dose de setmélanotide administrée était éliminée sous forme inchangée avec les urines au cours de l’intervalle posologique de 24 heures après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour.Cinétique pour certains groupes de patients
Linéarité/non-linéarité
Les ASC et Cmax du setmélanotide ont augmenté de manière à peu près linéaire suite à une administration sous-cutanée de doses multiples allant de 0.5 mg à 5 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Le setmélanotide a été évalué chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans). Les simulations réalisées à partir des analyses pharmacocinétiques de population suggèrent une exposition légèrement accrue chez les patients les plus jeunes (dont le poids corporel est également moins important) et justifient le schéma posologique proposé pour les patients âgés de 2 ans et plus.
Patients âgés
Les données disponibles dans un petit échantillon de patients âgés n’indiquent pas de modifications notables de l’exposition au setmélanotide avec l’avancement en âge. Cependant, ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions définitives.
Troubles de la fonction rénale
L’analyse pharmacocinétique a mis en évidence une diminution de la clairance (CL/F) de respectivement 12 %, 26 % et 49 % chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction réale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min/1.73 m²) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m²) de la fonction rénale. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe de 15 à 29 ml/min/1.73 m²) (voir "Posologie/Mode d’emploi" ). Le setmélanotide ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1.73 m²) (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Syndrome de Bardet-Biedl
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min/1.73 m²) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m²) de la fonction rénale. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe de 15 à 29 ml/min/1.73 m²) (voir "Posologie/Mode d’emploi" ). Le setmélanotide ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1.73 m²) (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Troubles de la fonction hépatique
Le setmélanotide est stable dans les hépatocytes de l’homme, du rat et du singe; aucune étude n’a donc été conduite chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le setmélanotide ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Poids corporel
La CL/F du setmélanotide variait selon le poids corporel d’après une relation allométrique fixe.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du setmélanotide n’a été observée sur la base du sexe.