Propriétés/Effets

Code ATC
N05AX12
Mécanisme d'action
On suppose que l'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie est due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1A et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole fait preuve d'une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3 et sérotoninergiques 5-HT1A et 5-HT2A, et d'une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2C et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine, mais n'a pas montré d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
Des doses orales d'aripiprazole allant de 0,5 à 30 mg, administrées en une prise quotidienne à des volontaires sains pendant deux semaines, ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand du récepteur D2/D3, détectée par tomographie par émission de positrons, au niveau du noyau caudé et du putamen
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte
L'efficacité d'Abilify Asimtufii 960 mg, administré une fois tous les deux mois, a été établie en partie, sur la base d'une étude de comparabilité pharmacocinétique multicentrique, menée en ouvert, randomisée, à doses multiples et à bras parallèles. L'étude a démontré qu'Abilify Asimtufii 960 mg fournit des concentrations d'aripiprazole similaires, et donc une efficacité similaire, à Abilify Maintena 400 mg sur l'intervalle posologique (voir section "Pharmacocinétique" ).
Le Tableau 2 présente la similarité des concentrations plasmatiques d'aripiprazole obtenues avec Abilify Asimtufii 960 mg par rapport à Abilify Maintena 400 mg.
Tableau 2: Rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance (IC) après la 4e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg ou les 7e et 8e doses d'Abilify Maintena 400 mg dans l'étude en ouvert

Paramètre  Ratio (Abilify Asimtufii 960 mg/Abilify Maintena 400 mg)  IC à 90 %
ASC0-56a   1,006c                                                    0,851 - 1,190
C56/C28b   1,011d                                                    0,893 - 1,145
Cmaxb      1,071c                                                    0,903 - 1,270

 
a ASC0-56 après la 4e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg ou la somme des ASC0-28 après les 7e et 8e administrations d'Abilify Maintena 400 mg.
b Concentrations plasmatiques d'aripiprazole après la 4e administration d'Abilify Asimtufii 960 mg (C56) ou la 8e administration d'Abilify Maintena 400 mg (C28)
c Abilify Asimtufii 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32).
d Abilify Asimtufii 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).
L'efficacité d'Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg dans le traitement de la schizophrénie est en outre étayée par l'efficacité établie d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg, comme résumé ci-dessous:
Efficacité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg
L'efficacité d'Abilify Maintena dans le traitement d'entretien de la schizophrénie a été établie dans deux études à long terme randomisées et en double aveugle.
La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par médicament actif, d'une durée de 38 semaines; a été conçue pour comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance d'injections mensuelles d'Abilify Maintena à celles de l'aripiprazole oral à 10 à 30 mg administré une fois par jour, dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints de schizophrénie. Cette étude comportait une phase de sélection et trois phases de traitement: phase de conversion, phase de stabilisation orale et phase en double aveugle contrôlée par médicament actif.
662 patients éligibles à la phase en double aveugle de 38 semaines versus produit actif ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:2:1 dans un des 3 groupes de traitement en double aveugle: 1) Abilify Maintena, 2) aripiprazole oral en dose de stabilisation de 10-30 mg, ou 3) aripiprazole injectable à libération prolongée à la dose de 50 mg/25 mg. Le bras aripiprazole 50 mg/25 mg injectable à libération prolongée a été prévu en tant que groupe aripiprazole à faible dose afin de tester la sensibilité de l'analyse de non-infériorité.
L'analyse des résultats du critère principal d'efficacité, le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la semaine 26 de la phase en double aveugle contrôlée par médicament actif, a démontré la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole oral 10 à 30 mg.
Le taux de rechute estimé à la fin de la semaine 26 était de 7,12 % pour Abilify Asimtufii et de 7,76 % pour aripiprazole oral 10 à 30 mg/jour, soit une différence de -0,64 %. L'intervalle de confiance (IC) à 95 % (-5,26, 3,99) de la différence du pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 excluait la marge de non-infériorité prédéfinie, à savoir 11,5 %. En conséquence, Abilify Asimtufii a démontré une non-infériorité en termes d'efficacité par rapport à l'aripiprazole par voie orale (10 à 30 mg).
Le pourcentage estimé de patients présentant une rechute imminente à la fin de la semaine 26 dans le groupe Abilify Maintena était de 7,12 %, et donc sur le plan statistique significativement inférieur par rapport au groupe aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0.0006). La supériorité d'Abilify Maintena par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg a donc été établie et le schéma de l'étude validé.
La Figure 1 présente les courbes de Kaplan-Meier du délai entre la randomisation et la menace de récidive pendant la phase de traitement en double aveugle contrôlée versus produit actif de 38 semaines pour les groupes Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazole oral 10 mg à 30 mg et aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg.
Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier pour le délai d'exacerbation des symptômes psychotiques/de la menace de rechute

REMARQUE: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg à 30 mg = aripiprazole par voie orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazole injectable à libération prolongée
En outre, la non-infériorité d'Abilify Asimtufii par rapport à l'aripiprazole oral 10 mg à 30 mg est étayée par les résultats de l'analyse du score PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia, échelle des symptômes positifs et négatifs).
Tableau 3: Score PANSS total - Variations entre l'état initial et la semaine 38-LOCF (Last Observation Carried Forward): échantillon d'efficacité randomisé a, b

                      Abilify Maintena       Aripiprazole oral         Aripiprazole injectable à
                      400 mg/300 mg (n =     10 mg à 30 mg/jour (n =   libération prolongée   50
                      263)                   266)                      mg/25 mg (n = 131)
Valeur initiale       57,9 (12,94)           56,6 (12,65)              56,1 (12,59)
moyenne (SD)                                                           
Modification moyenne  −1,8 (10,49)           0,7 (11,60)               3,2 (14,45)
 (SD)                                                                  
Valeur p              sans objet             0,0272                    0,0002

 
a Une variation négative du score indique une amélioration.
b Seuls les patients pour lesquels la valeur initiale et au moins une valeur postérieure étaient disponibles ont été inclus. Les valeurs p ont été dérivées de la comparaison de la variation par rapport à la valeur initiale dans une analyse d'un modèle de covariance utilisant le traitement comme terme et la valeur initiale comme covariable.
Le deuxième essai était un essai de retrait randomisé, en double aveugle, d'une durée de 52 semaines, conduit chez des patients américains adultes diagnostiqués schizophrènes. Cet essai comportait une phase de sélection et quatre phases de traitement: conversion, stabilisation orale, stabilisation en i.m. et phase en double aveugle versus placebo. Les patients répondant aux critères de stabilisation orale pendant la phase de stabilisation orale ont été répartis pour recevoir Abilify Maintena 400 mg/300 mg en simple aveugle et ont commencé une phase de stabilisation en i.m. d'une durée minimale de 12 semaines et d'une durée maximale de 36 semaines. Les patients éligibles à la phase en double aveugle contrôlée versus placebo ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2:1 pour recevoir respectivement en double aveugle un traitement par Abilify Maintena 400 mg/300 mg ou un placebo.
L'analyse finale de l'efficacité incluait 403 patients randomisés; 80 patients présentaient une exacerbation des symptômes psychotiques/événements de rechute imminente. Dans le groupe placebo, 39,6 % des patients avaient progressé vers une menace de rechute, alors que dans le groupe Abilify Maintena une rechute était observée chez 10 % des patients; les patients du groupe placebo avaient donc un risque 5,03 fois supérieur de présenter une rechute.
Prolactine
Dans la phase en double aveugle contrôlée versus produit actif de 38 semaines, entre l'inclusion et la dernière visite, une réduction moyenne de 0,33 ng/ml du taux de prolactine a été observée dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre une augmentation moyenne de 0,79 ng/ml dans le groupe aripiprazole comprimés par voie orale 10 à 30 mg (p < 0,01). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN) constatée lors d'un dosage effectué à chaque visite était de 5,4 % chez les patients sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre 3,5 % chez les patients sous comprimés de 10 à 30 mg d'aripiprazole oral.
Dans chaque groupe de traitement, l'incidence était généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes.
Dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de l'essai de 52 semaines, une réduction moyenne de 0,38 ng/ml du taux de prolactine a été observée entre l'inclusion et la dernière visite dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre une augmentation moyenne de 1,67 ng/ml dans le groupe placebo. L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN) était de 1,9 % chez les patients sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre 7,1 % chez les patients sous placebo.
Traitement aigu de la schizophrénie chez l'adulte
L'efficacité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg chez les patients adultes atteints de schizophrénie en récidive aiguë a été établie dans une étude à court terme (12 semaines), randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (n = 339).
Le critère d'évaluation primaire (variation du score total PANSS de la visite de référence à la semaine 10) a montré la supériorité d'Abilify Maintena (n = 167) par rapport au placebo (n = 172).
Similairement au score PANSS total, les deux scores des sous-échelles PANSS positive et négative ont également montré une amélioration (diminution) au cours du temps par rapport aux valeurs à l'inclusion.
Tableau 4: Score PANSS total - Variations entre l'état initial et la semaine 10: échantillon d'efficacité randomisé a

                                       Abilify Maintena 400 mg/300 mg  Placebo
Valeur moyenne à l'inclusion (SD)      102,4 (11,4) n = 162            103,4 (11,1) n = 167
Changement moyen MC (SE)               −26,8 (1,6) n = 99              −11,7 (1,6) n = 81
Valeur p                               < 0,0001                        
Différence thérapeutiqueb (IC à 95 %)  −15,1 (−19,4; −10,8)            

 
a Les données ont été analysées à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMMR). L'analyse incluait uniquement les sujets qui étaient randomisés pour recevoir le traitement, avaient reçu au moins une injection, présentaient une évaluation d'efficacité à l'inclusion et au moins une post-inclusion.
b Différence (Abilify Maintena moins placebo) de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à l'inclusion.
Abilify Maintena 400 mg/300 mg a également montré une amélioration statistiquement significative des symptômes, représentée par la variation du score CGI-S sur l'échelle des impressions cliniques globales pour ce qui est de la sévérité (Clinical Gobal Impressions – Severity) entre l'inclusion et la semaine 10.
Les niveaux de fonctionnement personnel et social ont été évalués à l'aide de l'échelle de performance personnelle et sociale (Personal and Social Performance, PSP). La PSP est une échelle validée notée par les cliniciens qui mesure le comportement personnel et social dans quatre domaines: activités socialement utiles (p.ex. travail et études), relations personnelles et sociales, soins personnels et comportements perturbateurs et agressifs. Abilify Maintena à 400 mg/300 mg a montré une amélioration thérapeutique statistiquement significative en comparaison au placebo à la semaine 10 (+7,1, p < 0.0001, IC à 95 %: 4,1, 10,1 en utilisant une analyse ANCOVA (LOCF)).
Le profil de sécurité était cohérent avec le profil connu d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Néanmoins, il existait des différences entre ce qui avait été observé avec l'utilisation en traitement d'entretien de la schizophrénie. Dans un essai à court terme (12 semaines), randomisé, mené en double aveugle et contrôlé par placebo chez des patients traités avec Abilify Maintena 400 mg/300 mg, les symptômes qui survenaient avec une incidence d'au moins deux fois celle du placebo étaient la prise de poids et l'akathisie. L'incidence de la prise de poids de ≥7 % entre l'inclusion et la dernière visite (Semaine 12) était de 21,5 % pour Abilify Maintena 400 mg/300 mg (8,5 % pour le placebo). L'akathisie était le symptôme extrapyramidal le plus fréquemment observé (Abilify Maintena: 400 mg/300 mg 11,4 % et groupe placebo: 3,5 %).
Sécurité et efficacité en pédiatrie
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abilify Asimtufii dans toutes les classes d'âge de population pédiatrique pour la schizophrénie.