Données précliniques

Le profil toxicologique de l'aripiprazole administré à des animaux de laboratoire par injection intramusculaire est généralement similaire à celui observé après une administration orale à des concentrations plasmatiques comparables. En cas d'injection intramusculaire, une réponse inflammatoire a toutefois été observée au site d'injection; elle consistait en une inflammation granulomateuse, des foyers (dépôt médicamenteux), des infiltrats cellulaires, un œdème (gonflement) et, chez le singe, une fibrose. Ces effets ont partiellement régressé après l'arrêt de l'administration.
Les données précliniques de sécurité de l'aripiprazole administré par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité en administration répétée, toxicité sur la reproduction et le développement, génotoxicité, cancérogénèse potentielle et n'ont pas révélé de risque particulier pour l'humain.
Aripiprazole administré par voie orale
Pour l'aripiprazole administré par voie orale, des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou des expositions largement supérieures à la dose ou l'exposition maximale observée chez l'homme, indiquant que ces effets étaient limités ou sans pertinence pour l'utilisation clinique. Ces effets comprenaient une toxicité corticosurrénalienne dose-dépendante chez le rat après 104 semaines d'administration orale à environ 3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate à environ 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. La plus haute exposition non tumorigène chez la rate était d'environ 7 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.
Une lithiase biliaire résultant de la précipitation de dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole a également été constatée dans la bile de singes après administration orale répétée de doses allant de 25 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour, soit environ 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m2.
Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte recommandée, soit 30 mg par jour, étaient inférieures ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.
Dans des études à dose répétée menées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez les animaux adultes, et aucune neurotoxicité ou effet indésirable sur le développement n'a été observé.
Sur la base des résultats d'une batterie d'études standards de génotoxicité, l'aripiprazole a été considéré comme non génotoxique chez l'être humain. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction
Une toxicité sur le développement, comprenant un retard de l'ossification fœtale dépendant de la dose, et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez le rat à des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC). Chez le lapin, ces effets ont été observés à des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose clinique maximale recommandée. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.