Propriétés/Effets

Code ATC
L01FX18
Mécanisme d'action
L'amivantamab est un anticorps bispécifique anti-EGFR et anti-MET entièrement humain, à base d'IgG1 et à faible teneur en fucose, qui provoque une activation ciblée des cellules immunitaires et cible les tumeurs présentant des mutations activatrices et résistantes de l'EGFR ainsi que des mutations et des amplifications de MET. L'amivantamab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR et de MET.
Les études précliniques montrent que l'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires activatrices de l'EGFR, comme les délétions dans l'exon 19, les substitutions L858R dans l'exon 21 et les mutations par insertion dans l'exon 20. L'amivantamab inhibe la fonction de signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence d'EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet une destruction ciblée de ces cellules. Ceci est réalisé par des cellules effectrices immunitaires telles que des cellules Natural Killer et des macrophages sur la base d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA) ou la trogocytose.
Pharmacodynamique
Albumine
L'amivantamab a réduit la concentration sérique d'albumine, un effet pharmacodynamique de l'inhibition de MET qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par l'amivantamab.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité avec l'amivantamab. La détection de la formation d'anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de test. En outre, l'incidence déterminée d'anticorps positifs (y compris les anticorps neutralisants) peut être influencée par différents facteurs de test, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la co-médication et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans différentes études peut être trompeuse.
Sur les 370 patients qui ont reçu RYBREVANT SC en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'association et qui étaient évaluables pour l'analyse de l'immunogénicité, 1 participant (0,3%) a été testé positif aux anticorps anti-amivantamab liés au traitement. En raison du faible risque associé à l'amivantamab et de la faible incidence de l'immunogénicité, l'effet de l'immunogénicité reste inconnu.
Efficacité clinique
Forme intraveineuse
Pour des informations détaillées sur les études cliniques réalisées avec l'amivantamab intraveineux, veuillez consulter l'information professionnelle de l'amivantamab intraveineux.
Expérience clinique avec RYBREVANT SC
Patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique non traités précédemment, présentant des délétions dans l'exon 19 ou des mutations par substitution L858R dans l'exon 21 de l'EGFR.
L'étude NSC2002 (PALOMA-2) est une étude de phase II, en ouvert, à cohortes parallèles, qui a évalué l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de RYBREVANT SC chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des mutations de l'EGFR. Dans les cohortes 1 et 6, l'utilisation de RYBREVANT SC en association avec le lazertinib en première ligne a été étudiée chez des patients présentant des délétions dans l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations par substitution L858R dans l'exon 21, détectées par des analyses locales.
Les patients ont reçu RYBREVANT SC par voie sous-cutanée à la dose de 1'600 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2'240 mg (chez les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5 jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le lazertinib a été administré par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour.
Chez les 126 patients inclus dans l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 28 à 85), 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 60% étaient des femmes, 68% étaient asiatiques et 28% étaient blancs. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (27%) ou 1 (73%); 74% n'avaient jamais fumé, 30% présentaient déjà des métastases cérébrales et 91% avaient une tumeur de stade IV au moment du diagnostic initial. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 63% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 38% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
La population d'efficacité incluait 135 patients et la durée médiane de suivi était de 16,6 mois. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité pour les cohortes 1 et 6 de l'étude NSC2002 (PALOMA-2)

                                                                                RYBREVANT SC +
                                                                                lazertinib (N = 135)
Taux de réponse objectivea (TRO; IC à 95%)                                      70% (61%; 77%)
Rémission complète (RC)                                                         1,5%
Rémission partielle (RP)                                                        68%
Durée de la réponsea (DDR)                                                      
Médianeb (IC à 95%), mois                                                       NE (14,8; NE)
Patients avec une DDR ≥6 mois                                                   87%
a Évalué par l'investigateur. b Basé sur les estimations de Kaplan-Meier. En
raison de la courte durée de suivi, la DDR médiane n'est pas évaluable. NE =
non évaluable (Not Estimable), IC = intervalle de confiance.

 
Les résultats de l'analyse du TRO sur la base d'un examen central indépendant (independent central review, ICR) étaient cohérents avec les résultats du TRO sur la base de l'évaluation par l'investigateur.
Non-infériorité de RYBREVANT SC par rapport à l'amivantamab intraveineux (PALOMA-3)
La comparabilité de RYBREVANT SC avec l'amivantamab intraveineux a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, en ouvert, évaluant la non-infériorité pharmacocinétique entre les deux formulations en association avec le lazertinib, chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l'EGFR et dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par l'osimertinib (ou un autre TKI de l'EGFR de 3e génération autorisé) et une chimiothérapie à base de platine. Les patients devaient présenter une délétion dans l'exon 19 ou une mutation par substitution L858R dans l'exon 21.
Les patients ont reçu RYBREVANT SC par voie sous-cutanée à la dose de 1'600 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2'240 mg (chez les patients ≥80 kg) par injection sous-cutanée ou l'amivantamab intraveineux à la dose de 1'050 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 1'400 mg (chez les patients ≥80 kg) par perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5 jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras, le lazertinib a été administré par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour. La durée médiane d'administration de RYBREVANT SC était ≤5 minutes, contre 5,0 heures pour la forme intraveineuse au cycle 1, jour 1 et 2,3 heures pour le cycle 3, jour 1.
Un total de 418 patients a été randomisé (selon un rapport 1:1) pour recevoir RYBREVANT SC par injection sous-cutanée en association avec le lazertinib (N = 206) ou l'amivantamab administré par voie intraveineuse en association avec le lazertinib (N = 212), jusqu'à une progression clinique ou radiographique documentée de la maladie, ou jusqu'à l'apparition d'autres causes d'arrêt de l'étude telles qu'une toxicité inacceptable.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 29 à 82 ans), 40% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 67% étaient des femmes; 61% étaient asiatiques, 37% avaient la peau claire et 1% la peau foncée. L'indice de performance ECOG était de 0 (29%) ou 1 (72%) au début de l'étude; 68% n'avaient jamais fumé, 34% avaient déjà des métastases cérébrales et 82% avaient une tumeur de stade IV au moment du diagnostic initial. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 65% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 35% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
L'étude a été conçue pour démontrer la non-infériorité pharmacocinétique du traitement par RYBREVANT SC par rapport à l'amivantamab intraveineux sur la base de la concentration résiduelle Cmin de l'amivantamab à l'état d'équilibre et de l'ASCJ1−J15 lors du cycle 2 (voir "Pharmacocinétique" ). Le taux de réponse objective (TRO) et la survie sans progression (SSP) ont été considérés comme des critères d'évaluation secondaires importants.
Les résultats montrent que RYBREVANT SC administré par voie sous-cutanée est non inférieur à l'amivantamab administré par voie intraveineuse en ce qui concerne la concentration résiduelle Cmin de l'amivantamab à l'état d'équilibre, l'ASCJ1−J15 au cycle 2 et le TRO (voir "Pharmacocinétique" ).
Parmi les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, une proportion plus importante était toujours en vie à 6 et 9 mois (83% et 75%, respectivement) par rapport aux patients traités par RYBREVANT i.v. en association avec le lazertinib (74% et 67%, respectivement), avec un suivi médian de 16,6 mois.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude NSC3004 (PALOMA-3)

                                     RYBREVANT SC + lazertinib (N   RYBREVANT i.v. + lazertinib (N
                                     = 206)                         = 212)
Taux de réponse objectivea (TRO;     30% (24%; 37%)                 30% (24%; 37%)
IC à 95%)                                                           
Rémission complète (RC)              0,5%                           0,5%
Rémission partielle (RP)             30%                            30%
Rapport des taux de réponse (IC à    1,00 (0,74; 1,33)
95%)                                 
Durée de la réponsea (DDR)                                          
Médianeb (IC à 95%), mois            9,7 (7,2; 12,3)                9,8 (6,9; 12,2)
Patients avec une DDR ≥6 mois        69%                            63%
Survie sans progression (SSP)                                       
Nombre d'événements (%)              159 (77,2%)                    158 (74,5%)
Médiane (IC à 95%) (mois)            5,8 (5,0; 7,0)                 5,4 (4,2; 6,8)
HR (IC à 95%); valeur de p           1,01 (0,81; 1,27); p = 0,9178
Survie globale (SG)                                                 
Nombre d'événements (%)              102 (49,5%)                    105 (49,5%)
Médianec (IC à 95%), mois            16,6 (13,0; NE)                16,6 (12,4; NE)
HR (IC à 95%)                        0,90 (0,68; 1,19)

 
a Évalué par l'investigateur.
b Basé sur les estimations de Kaplan-Meier.
c En raison de la courte durée de suivi, la DDR médiane n'est pas évaluable.
NE = non évaluable (Not Estimable), IC = intervalle de confiance.