Propriétés/EffetsCode ATC
B06AC09
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments utilisés en hématologie, médicaments utilisés pour traiter l’angiœdème héréditaire
Mécanisme d’action
Le donidalorsen est un oligonucléotide antisens (ASO) 2’-O-méthoxyéthyl modifié conjugué à un fragment de N-acétylgalactosamine (GalNAc3) triantennaire. Par le biais d’une liaison sélective à l’ARNm de la prékallikréine (PKK), le donidalorsen provoque une dégradation médiée par la ribonucléase H1 (RNase H1) de l’ARNm de la PKK, ce qui entraîne une réduction de la production de la protéine PKK. La PKK est une proenzyme de la kallikréine plasmatique qui entraîne par la suite la libération de bradykinine, un puissant vasodilatateur, provoquant des inflammations et des gonflements dans l’AOH. Chez les patients atteints d’AOH, un déficit ou un dysfonctionnement de l’inhibiteur C1 (C1-INH) entraîne une activité excessive de la kallikréine plasmatique, la formation de bradykinine et la survenue de crises d’angiœdème. Le donidalorsen induit une diminution de la concentration de PKK et empêche ainsi la production excessive de bradykinine chez les patients atteints d’AOH.
Pharmacodynamique
Dans l’étude 1, menée chez des patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) atteints d’AOH de type 1 (AOH 1) ou d’AOH de type 2 (AOH 2) (voir efficacité clinique ci-dessous), une diminution des concentrations plasmatiques de PKK a été observée lors de la première évaluation effectuée 4 semaines après le traitement par Dawnzera 80 mg. La variation moyenne en pourcentage des concentrations plasmatiques minimales de PKK entre l’inclusion et la semaine 24 indiquait des réductions de 73 % et 47 % après le traitement par Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines, respectivement, tandis qu’une légère augmentation (2 %) était observée dans le groupe placebo.
Efficacité clinique
L’efficacité de Dawnzera dans la prévention des crises d’angiœdème chez les patients atteints d’AOH dû à un déficit en C1-INH (AOH 1) ou d’AOH dû à une fonctionnalité anormale de C1-INH (AOH 2) a été démontrée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 24 semaines (étude 1) et dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 16 semaines (étude 3).
Étude 1 – "OASIS-HAE" , ISIS 721744-CS5
Dans l’étude 1 étaient inclus 90 patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) présentant au moins 2 crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur au cours de la période de pré-inclusion de 8 semaines et ayant reçu au moins 1 dose du traitement à l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans 1 des 2 groupes pour recevoir le traitement à l’étude, soit une fois toutes les 4 semaines (groupe 1x/4 sem.), soit une fois toutes les 8 semaines (groupe 1x/8 sem.). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir une dose de 80 mg de Dawnzera ou un volume correspondant de placebo. Les 2 groupes traités par placebo ont été combinés pour l’analyse. Les patients devaient arrêter de prendre d’autres médicaments prophylactiques pour l’AOH avant de pouvoir participer à l’étude; cependant, tous les patients étaient autorisés à utiliser des médicaments de secours pour le traitement des crises d’AOH.
Globalement, 93 % des patients souffraient d’AOH 1. Des crises d’angiœdème laryngé étaient survenues par le passé chez 52 % des patients, et 18 % des patients étaient précédemment sous traitement prophylactique. Le taux médian de crises d’AOH pendant la période de pré-inclusion prospective (taux de crises à l’inclusion) était de 2,85 crises/4 semaines, et un taux de crises > 2 crises/4 semaines a été observé chez 69 % de l’ensemble des patients.
Dawnzera administré toutes les 4 ou 8 semaines a entraîné une réduction statistiquement significative du taux de crises d’AOH (nombre de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines) par rapport au placebo, le critère d’évaluation principal de l’étude étant ainsi atteint. Une réponse durable à Dawnzera avec une diminution moyenne du taux de crises d’AOH par rapport à l’inclusion a été observée tout au long de la période de traitement dans les groupes de traitement par Dawnzera (voir Figure 1). Toutes les analyses des critères d’évaluation secondaires pour le groupe 1x/4 sem. et toutes les analyses des critères d’évaluation secondaires pour le groupe 1x/8 sem. mises à part 2 étaient statistiquement ou nominalement significatives par rapport au placebo, comme indiqué dans le Tableau 3 et expliqué plus en détail ci-dessous.
Figure 1: Variation en pourcentage (MMC ± ETM) du taux de crises d’AOH/4 semaines confirmées par le médecin investigateur par rapport à l’inclusion dans l’étude 1
AOH = angiœdème héréditaire; MMC = moyenne selon la méthode des moindres carrés; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; 1x/8 sem. = toutes les 8 semaines; SC = par voie sous-cutanée; ETM = erreur type de la moyenne
Tableau 3: Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires de l’efficacité (population totale d’analyse)
Statistiques des critères Placebo (n = 22) DAWNZERA 80 mg 1x/4 DAWNZERA 80 mg 1x/8
d’évaluation sem. (n = 45) sem. (n = 23)
Taux de crises d’AOH par période
de 4 semaines entre l’inclusion
et la semaine 24*
Moyenne des MC (IC à 95 %) du 2,26(1,66, 3,09) 0,44(0,27, 0,73) 1,02(0,65, 1,59)
taux de crises
% de réduction (IC à 95 %) par −81(−89, −65) −55(−74, −22)
rapport au placebo
Valeur de p du test chi carré de < 0,001† 0,004†
Wald
Taux de crises d’AOH par période
de 4 semaines de la semaine 4 à
la semaine 24
Moyenne des MC (IC à 95 %) du 2,25(1,59, 3,18) 0,30(0,15, 0,58) 0,90(0,53, 1,52)
taux de crises à partir de la
deuxième dose (semaine 4)
% de réduction (IC à 95 %) par −87(−94, −72) −60(−79, −25)
rapport au placebo à partir de la
deuxième dose (semaine 4)
Valeur de p du test chi carré de < 0,001† 0,004†
Wald
Taux de crises d’AOH modérées ou
sévères par période de 4 semaines
de la semaine 4 à la semaine 24
Moyenne des MC (IC à 95 %) du 1,15(0,72, 1,83) 0,12(0,04, 0,35) 0,68(0,37, 1,23)
taux de crises modérées ou
sévères à partir de la deuxième
dose (semaine 4)
% de réduction (IC à 95 %) par −89(−97, −66) −41(−72, 26)
rapport au placebo à partir de la
deuxième dose (semaine 4)
Valeur de p du test chi carré de < 0,001† NS
Wald
Crises d’AOH par période de 4
semaines nécessitant un
traitement aigu de la semaine 4 à
la semaine 24
Moyenne des MC (IC à 95 %) des 1,80(1,23, 2,62) 0,15(0,06, 0,39) 0,59(0,31, 1,15)
crises d’AOH nécessitant un
traitement aigu à partir de la
deuxième dose (semaine 4)
% de réduction (IC à 95 %) par −92(−97, −77) −67(−85, −29)
rapport au placebo à partir de la
deuxième dose (semaine 4)
Valeur de p du test chi carré de < 0,001† 0,004‡
Wald
IC = intervalle de confiance; AOH = angiœdème héréditaire; MC = méthode des moindres carrés; N = nombre de patients dans le groupe de traitement donné; NS = non significatif; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; 1x/8 sem. = toutes les 8 semaines
* Critère principal d’évaluation de l’efficacité = comparaison du nombre normalisé en fonction du temps de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines entre l’inclusion et la semaine 24 entre le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et le groupe placebo
† Signification statistique atteinte (valeur de p < 0,05).
‡ Signification nominale atteinte (valeur de p < 0,05).
Les autres critères d’évaluation secondaires prédéfinis de l’étude comprenaient la proportion de répondeurs au médicament expérimental et le pourcentage de patients qui présentaient une activité bien contrôlée de l’angiœdème. La proportion de patients présentant une réduction ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % et de 100 % (absence de crise) du taux de crises d’AOH entre la semaine 4 et la semaine 24, par rapport à l’inclusion, était de 93 %, 82 %, 62 % et 53 %, respectivement, dans le groupe 80 mg 1x/4 sem., et de 83 %, 65 %, 48 % et 35 %, respectivement, dans le groupe 80 mg 1x/8 sem., par rapport à 27 %, 18 %, 9 %, et 9 %, respectivement, dans le groupe placebo. Le nombre de patients dont la maladie était bien contrôlée à la semaine 24 dans le groupe de traitement par Dawnzera d’après le score au test de contrôle de l’angiœdème (Angioedema Control Test, AECT) dont le score était ≥ 10 était de 41 (91 %) (valeur de p< 0,001) dans le groupe 80 mg 1x/4 sem. et de 17 (74 %) (valeur de p 0,028) dans le groupe 80 mg 1x/8 sem., contre 9 (41 %) dans le groupe placebo.
Qualité de vie liée à la santé
Une amélioration du score total au questionnaire portant sur la qualité de vie dans l’angiœdème (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) a été observée dans les groupes de traitement par Dawnzera par rapport au placebo. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement significative. Concernant le score total AE-QoL à la semaine 24, la variation moyenne, calculée selon la méthode des moindres carrés, par rapport à l’inclusion dans le groupe de traitement par Dawnzera était de -24,8 et -19,9 pour le groupe 80 mg 1x/4 sem. et le groupe 80 mg 1x/8 sem., respectivement, contre -6,2 dans le groupe placebo (p < 0,001 et p = 0,010).
Étude 2 – "OASISplus" , ISIS 721744-CS7
Au total, 147 patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) atteints d’AOH 1 ou d’AOH 2 ont reçu au moins 1 dose de Dawnzera dans une étude d’extension en ouvert (étude 2) d’une durée maximale de 3 ans. Parmi ces 147 patients, 83 patients avaient été précédemment traités par Dawnzera ou un placebo dans l’étude 1 et ont été inclus dans le groupe de patients reconduits de cette étude en ouvert. Les autres patients, au nombre de 64, avaient suivi d’autres traitements prophylactiques pour l’AOH (bérotralstat, inhibiteurs de la C1 estérase ou lanadélumab) avant la période de pré-inclusion de l’étude 2 pendant au moins 12 semaines et n’avaient pas été inclus dans le groupe de patients non reconduits de cette étude, étant donné qu’ils n’avaient pas participé auparavant à l’étude menée sur Dawnzera.
Groupe de patients reconduits dans l’extension en ouvert (patients transférés de l’étude 1)
Les patients reconduits transférés de l’étude 1 ont continué à être traités dans l’étude 2 dans les mêmes groupes de traitement par Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. ou 1x/8 sem.; toutefois, les patients du groupe 1x/8 sem., chez lesquels une absence de crises pendant ≥ 8 semaines n’avait pas été observée de la semaine 16 à 24 dans l’étude 1, ont reçu dans l’étude 2 toutes les 4 semaines Dawnzera 80 mg. Les patients qui avaient reçu un placebo dans l’étude 1, ont reçu Dawnzera 80 mg dans l’étude 2 toutes les 4 ou 8 semaines. Le taux moyen de crises d’AOH pour tous les patients reconduits dans l’étude 2 était de 0,22 crise par période de 4 semaines, ce qui correspond à une réduction moyenne durable de 93 % du taux de crises d’AOH après 76 semaines de traitement par rapport au taux de crises à l’inclusion de 3,42 crises par période de 4 semaines dans l’étude 1. Selon le score AECT (score ≥ 10), la maladie était bien contrôlée dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. chez 13/64 patients (20 %) à l’inclusion et chez 42/46 patients (91 %) à la semaine 24; dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/8 sem., ceci était le cas chez 5/12 patients (42 %) à l’inclusion et chez 9/9 (100 %) à la semaine 24.
Qualité de vie liée à la santé
Le score total moyen de l’AE-QoL a diminué dans le groupe 1x/4 sem. de 46,3 (ET 16,6) (n = 69) à l’inclusion à 21,0 (ET 16,1) (n = 47) à la semaine 25 et dans le groupe 1x/8 sem. de 41,8 (ET 18,4) (n = 14) à 12,4 (ET 9,0) (n = 9), ce qui correspond à une variation moyenne de -27,6 (IC à 95 %: -32,2, -23,1) et -23,9 (IC à 95 %: -37,9, -9,8).
Groupe de patients non reconduits (patients précédemment traités par d’autres médicaments prophylactiques à long terme pour l’AOH)
Tous les patients non reconduits ont reçu dans l’étude 2 Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines (n = 64). Les patients devaient continuer à prendre leur autre traitement prophylactique pour l’AOH pendant la période de pré-inclusion, conformément aux schémas thérapeutiques recommandés respectifs en fonction de la demi-vie de chaque médicament (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Le taux moyen de crises d’AOH était de 0,30 crises/4 semaines pour tous les patients non reconduits de la semaine 0 à la semaine 52, ce qui correspond à une réduction moyenne durable de 66 % du taux de crises d’AOH par rapport au taux à l’inclusion de 0,85 crises/4 semaines. Dans les sous-groupes, la variation en pourcentage était de -51 % dans le groupe traité précédemment par le lanadélumab, de -76 % dans le groupe traité précédemment par le bérotralstat et de -78 % dans le groupe traité précédemment par des inhibiteurs de la C1 estérase. Pendant le passage des autres médicaments prophylactiques pour l’AOH à Dawnzera, globalement, aucune augmentation du taux de crises d’AOH n’a été observée. Les données concernant l’efficacité jusqu’à la semaine 52 et les données disponibles sur le contrôle de la maladie (jusqu’à la semaine 16), mesurées au moyen du score AECT, sont présentées dans le Tableau 4.
Qualité de vie liée à la santé
Les données disponibles sur la qualité de vie (jusqu’à la semaine 16), mesurées au moyen du score AE-QoL, sont présentées dans le Tableau 4.
Tableau 4: Données concernant l’efficacité, le score AECT et l’AE-QoL du groupe de patients non reconduits
Lanadélumab n = Bérotralstat n Inhibiteur de la C1 Patients ayant
31 = 11 estérase n = 22 changé de traitement
Total n = 64
Taux de crises
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) de la semaine 0
à la semaine 52
Inclusion Moyenne 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 0 à 52 0,27 (0,15, 0,39) 0,35 (0,13, 0,58) 0,33 (0,04, 0,62) 0,30 (0,19, 0,42)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Variation en % -51,05 (-78,77, -76,47 (-93,38, -78,20 (-97,31, -66,12 (-79,69,
entre l’inclusion -23,32) (n = 15) -59,56) (n = 9) -59,09) (n = 11) -52,55) (n = 35)
et la phase de la
semaine 0 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Taux de crises
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) de la semaine 4
à la semaine 52
Inclusion Moyenne 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 4 à 52 0,28 (0,16, 0,41) 0,21 (0,05, 0,38) 0,29 (0,00, 0,59) 0,27 (0,16, 0,39)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
Variation en % -52,82 (-79,89, -87,04 (-100,33, -78,30 (-97,24, -69,63 (-83,01,
entre l’inclusion -25,74) (n = 15) -73,76) (n = 9) -59,37) (n = 11) -56,25) (n = 35)
et la phase de la
semaine 4 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Taux de crises
modérées ou sévères
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) de la semaine 4
à la semaine 52
Inclusion Moyenne 0,51 (0,16, 0,85) 0,94 (0,12, 1,76) 0,38 (0,01, 0,74) 0,54 (0,30, 0,78)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 4 à 52 0,20 (0,10, 0,30) 0,09 (0, 0,19) (n = 0,16 (-0,06, 0,37) 0,17 (0,08, 0,25)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 30) 11) (n = 22) (n = 63)
Variation en % -65,55 (-92,24, -98,25 (-101,11, -95,09 (-108,72, -81,92 (-95,60,
entre l’inclusion -38,85) (n = 11) -95,38) (n = 7) -81,45) (n = 5) -68,24) (n = 23)
et la phase de la
semaine 4 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Taux de crises
normalisé en fonctio
n du temps (par
période de 4 semaine
s) nécessitant un
traitement aigu de
la semaine 4 à la
semaine 52
Inclusion Moyenne 0,46 (0,12, 0,80) 1,66 (0,30, 3,01) 0,55 (0,13, 0,97) 0,69 (0,38, 1,01)
(IC à 95 %) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 4 à 52 0,24 (0,13, 0,36) 0,18 (0,01, 0,34) 0,29 (-0,01, 0,58) 0,25 (0,13, 0,36)
Moyenne (IC à 95 %) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
Variation en % -44,95 (-79,56, -91,56 (-99,39, -77,25 (-98,00, -68,99 (-84,33,
entre l’inclusion -10,33) (n = 10) -83,72) (n = 7) -56,49) (n = 10) -53,65) (n = 27)
et la phase de la
semaine 4 à la
semaine 52 Moyenne
(IC à 95 %)
Score AECT de la
semaine 0 à la
semaine 16
Inclusion Moyenne 12,0 (10,8, 13,2) 8,7 (5,3, 12,1) (n 11,7 (10,2, 13,3) 11,3 (10,4, 12,3)
(IC à 95 %) (n = 31) = 11) (n = 22) (n = 64)
Semaine 16 Moyenne 13,9 (13,0, 14,8) 13,4 (11,7, 15,1) 14,2 (13,3, 15,1) 13,9 (13,4, 14,5)
(IC à 95 %) (n = 27) (n = 10) (n = 20) (n = 57)
Variation en % 25,98 (10,63, 65,71 (11,20, 33,93 (10,92, 35,21 (21,89,
entre l’inclusion 41,33) (n = 27) 120,23) (n = 9) 56,95) (n = 20) 48,53) (n = 56)
et la semaine 16
Moyenne (IC à 95 %)
Score total AE-QoL
de la semaine 0 à
la semaine 16
Inclusion Moyenne 33,58 (25,85, 37,17 (22,13, 29,76 (21,62, 32,92 (27,86,
(IC à 95 %) 41,31) (n = 30) 52,20) (n = 11) 37,91) (n = 21) 37,99) (n = 62)
Semaine 16 Moyenne 24,53 (17,11, 19,56 (10,12, 21,71 (16,01, 22,65 (18,47,
(IC à 95 %) 31,95) (n = 25) 28,99) (n = 10) 27,41) (n = 17) 26,83) (n = 52)
Variation en % -20,08 (-56,99, -29,07 (-65,07, -23,95 (-42,09, -23,07 (-41,89,
entre l’inclusion 16,84) (n = 25) 6,93) (n = 10) -5,80) (n = 17) -4,16) (n = 52)
et la semaine 16
Moyenne (IC à 95 %)
Étude 3 – étude de phase 2, ISIS 721744-CS2
Dans l’étude 3 étaient inclus 20 patients adultes (≥ 18 ans) présentant au moins 2 crises confirmées par le médecin investigateur au cours de la période de pré-inclusion de 8 semaines et ayant reçu au moins 1 dose du traitement à l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Dawnzera 80 mg une fois toutes les 4 semaines, soit un placebo une fois toutes les 4 semaines. Les patients devaient arrêter de prendre d’autres médicaments prophylactiques pour l’AOH avant de pouvoir participer à l’étude; cependant, tous les patients étaient autorisés à utiliser des médicaments de secours pour le traitement des crises d’AOH.
Globalement, 90 % des patients souffraient d’AOH 1. Des crises d’angiœdème laryngé étaient survenues par le passé chez 60 % des patients, et aucun des patients n’avait reçu précédemment de traitement prophylactique. Le taux moyen de crises pendant la période de pré-inclusion prospective (taux de crises à l’inclusion) était de 2,7 crises/4 semaines, et un taux de crises ≥ 2 crises/4 semaines a été observé chez 65 % de l’ensemble des patients. Dawnzera a entraîné une réduction cliniquement significative du taux de crises d’AOH (nombre de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines) par rapport au placebo, le critère d’évaluation principal de l’étude étant ainsi atteint, comme indiqué à la Figure 2 et dans le Tableau 5.
Figure 2: Variation en pourcentage (MMC ± ETM) du taux de crises d’AOH/4 semaines confirmées par le médecin investigateur par rapport à l’inclusion dans l’étude 3
AOH = angiœdème héréditaire; MMC = moyenne selon la méthode des moindres carrés; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines; SC = par voie sous-cutanée; ETM = erreur type de la moyenne
Tableau 5: Résultats des critères d’évaluation principaux et secondaires de l’efficacité (population ITT)
Statistiques des critères d’évaluation Placebo (n = 6) DAWNZERA 80 mg 1x/4
sem. (n = 14)
Taux de crises d’AOH par période de 4 semaines entre
l’inclusion et la semaine 16*
Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises 2,29(1,54, 3,41) 0,22(0,10, 0,50)
% de réduction (IC à 95 %) par rapport au placebo −90(−96, −76)
Valeur de p du test chi carré de Wald < 0,001
Taux de crises d’AOH par période de 4 semaines de la
semaine 4 à la semaine 16
Moyenne des MC (IC à 95 %) du taux de crises à partir 2,13(1,13, 4,01) 0,06(0,01, 0,61)
de la deuxième dose (semaine 4)
% de réduction (IC à 95 %) par rapport au placebo à −97(−100, −69)
partir de la deuxième dose (semaine 4)
Valeur de p du test chi carré de Wald 0,003
IC = intervalle de confiance; AOH = angiœdème héréditaire; ITT = en intention de traiter, MC = méthode des moindres carrés; N = nombre de patients dans le groupe de traitement donné; 1x/4 sem. = toutes les 4 semaines
* Critère principal d’évaluation de l’efficacité = comparaison du nombre normalisé en fonction du temps de crises d’AOH confirmées par le médecin investigateur par période de 4 semaines entre l’inclusion et la semaine 16 entre le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et le groupe placebo
La moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés du taux de crises d’AOH modérées ou sévères était de 0,05 par rapport à 1,20 dans le groupe placebo dans le groupe de traitement par Dawnzera de la semaine 4 à la semaine 16, ce qui correspond à une diminution en pourcentage de 96 %. La proportion de patients dans le groupe de traitement par Dawnzera présentant une réduction ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % et de 100 % (absence de crise) du taux de crises d’AOH entre la semaine 4 et la semaine 16, par rapport à l’inclusion, était de 100 %, 92 %, 92 % et 92 %, respectivement, par rapport à 33 %, 17 %, 0 %, et 0 %, respectivement, dans le groupe placebo. La moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés du nombre de crises d’AOH, par période de 4 semaines, confirmées par le médecin investigateur et nécessitant un traitement aigu était de 0,06 dans le groupe de traitement par Dawnzera par rapport à 1,16 dans le groupe placebo de la semaine 4 à la semaine 16, ce qui correspond à une diminution en pourcentage de 95 %.
Qualité de vie liée à la santé
Une amélioration du score total de l’AE-QoL a été observée dans le groupe de traitement par Dawnzera par rapport au groupe placebo. Concernant le score total AE-QoL à la semaine 16, la variation moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés par rapport à l’inclusion dans le groupe de traitement par Dawnzera était de -26,9 contre -6,2 dans le groupe placebo.
Bras en ouvert de patients atteints d’AOH à C1-INH normal (AOHnC1INH)
L’étude 3 comportait également un bras en ouvert de patients atteints d’AOH-nC1INH, dans lequel 3 patients adultes avaient été inclus et recevaient Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines. Dans ce groupe, une diminution du taux moyen de crises d’AOH de 4,23 crises/période de 4 semaines à 1,52 crise/période de 4 semaines a été observée pendant la période de pré-inclusion entre l’inclusion et la semaine 16.
Étude 4 – étude d’extension de phase 2 en ouvert, ISIS 721744-CS3
Les patients qui avaient terminé l’étude 3, pouvaient ensuite participer à l’étude 4, une étude d’extension en ouvert d’une durée maximale de 4 ans. Dans l’étude 4, 17 patients adultes atteints d’AOH 1 ou d’AOH 2 au total ont reçu au moins 1 dose de Dawnzera. Le taux moyen de crises d’AOH de ces patients était de 0,06 crise/période de 4 semaines dans l’étude 4, ce qui correspond à une réduction moyenne durable de 96 % du taux de crises d’AOH par rapport au taux de crises à l’inclusion de 2,70 crises/période de 4 semaines dans l’étude 3.
Électrophysiologie cardiaque
Aucun allongement de l’intervalle QTc cliniquement significatif n’a été observé à la posologie recommandée de Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines.
Immunogénicité
L’incidence des anticorps anti-médicament (AAM) observée dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. Des différences dans les méthodes de tests ne permettent pas de comparer de manière pertinente l’incidence des AAM relevée dans les études décrites ci-après avec l’incidence des anticorps anti-médicament observée dans d’autres études, y compris les études portant sur le donidalorsen ou d’autres préparations à base d’ASO.
Dans l’étude 1 d’une durée de traitement maximale de 24 semaines, le taux d’incidence des AAM survenus au cours du traitement chez les patients adultes et pédiatriques (≥ 12 ans) atteints d’AOH était de 20 % (9 patients sur 45) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et de 22 % (5 patients sur 23) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/8 sem. Dans l’étude 2, une étude d’extension en ouvert, les patients reconduits de l’étude 1 ont poursuivi le traitement par Dawnzera dans les groupes 80 mg 1x/4 sem. ou 1x/8 sem. pendant une durée maximale de 3 ans (durée d’exposition médiane actuelle de 227 jours). Le taux d’incidence des AAM survenus au cours du traitement était de 36 % (25 patients sur 69) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/4 sem. et de 21 % (3 patients sur 14) dans le groupe Dawnzera 80 mg 1x/8 sem. Le taux d’incidence des AAM survenus au cours du traitement était de 42 % (27 patients sur 64) chez les patients naïfs de Dawnzera non reconduits qui avaient été traités auparavant par le bérotralstat, les inhibiteurs de l’estérase C1 ou le lanadelumab avant de recevoir dans l’étude 2 Dawnzera 80 mg toutes les 4 semaines (durée d’exposition médiane actuelle de 253 jours).
La présence d’AAM n’a pas eu d’influence sur les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de donidalorsen, mais une augmentation de la concentration résiduelle (Cmin) a été détectée. Aucun indice d’une influence des AAM sur la pharmacodynamique, la sécurité ou l’efficacité de Dawnzera n’a été décelé chez ces patients.
Patients âgés
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera dans la prophylaxie de crises d’AOH ont été évaluées dans un sous-groupe de patients de 65 ans et plus. L’utilisation de Dawnzera dans ce groupe de patients se base sur les preuves issues des études 1 et 3, auxquelles 3 patients gériatriques (≥ 65 ans) ont participé, complétées par 2 patients gériatriques naïfs de Dawnzera de l’étude 2 en ouvert qui avaient reçu précédemment d’autres traitements prophylactiques pour l’AOH et n’avaient pas été inclus dans l’étude 1. Le profil de sécurité et la diminution du taux de crises d’AOH chez ces patients gériatriques étaient similaires à ceux observés chez des patients adultes plus jeunes.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera dans la prévention de crises d’AOH ont été évaluées chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus. L’utilisation de Dawnzera dans ce groupe de patients se base sur les preuves issues de l’étude 1, incluant des adultes et au total 7 patients adolescents (12 à 17 ans), complétées par 4 patients adolescents naïfs de Dawnzera de l’étude 2 en ouvert qui avaient reçu précédemment des traitements prophylactiques pour l’AOH et n’avaient pas été inclus dans l’étude 1. Le profil de sécurité et la diminution du taux de crises d’AOH chez ces adolescents étaient similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique "Effets indésirables" ).
La sécurité et l’efficacité de Dawnzera n’ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans.
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