CompositionPrincipes actifs
Palopegtériparatide (PTH (1-34) temporairement conjugué à un vecteur de méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) par le biais d'un linker).
Excipients
Acide succinique, mannitol, métacrésol, hydroxyde de sodium (équivalent à 7,475 mg/ml de sodium), acide chlorhydrique (pour ajuster la valeur du pH), eau pour préparations injectables.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéSolution injectable en stylo prérempli équivalent au palopegtériparatide 0,3 mg/ml PTH (1-34), par voie sous-cutanée (SC)
Yorvipath 168 microgrammes/0,56 ml, solution injectable dans un stylo prérempli:
Chaque stylo prérempli contient 1'935 microgrammes de palopegtériparatide correspondant à 168 microgrammes de PTH (1-34) dans 0,56 ml de solvant*.
Le stylo prérempli peut distribuer des doses de 6, 9 ou 12 μg.
Yorvipath 294 microgrammes/0,98 ml, solution injectable dans un stylo prérempli:
Chaque stylo prérempli contient 3'387 μg de palopegtériparatide correspondant à 294 μg de PTH (1-34) dans 0,98 ml de solvant*.
Le stylo prérempli peut distribuer des doses de 15, 18 ou 21 μg.
Yorvipath 420 microgrammes/1,4 ml, solution injectable en stylo prérempli:
Chaque stylo prérempli contient 4'838 μg de palopegtériparatide correspondant à 420 μg de PTH (1-34) dans 1,4 ml de solvant*.
Le stylo prérempli peut distribuer des doses de 24, 27 ou 30 μg.
* La concentration rapportée fait référence à la quantité de PTH (1-34) sans tenir compte du vecteur de mPEG.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l'hypoparathyroïdie chez l'adulte.
Le palopegtériparatide n'a été étudié que chez des patients atteints d'hypoparathyroïdie depuis au moins 6 mois, mais pas dans l'hypoparathyroïdie postopératoire aiguë (et potentiellement réversible).
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être instauré et surveillé par des médecins ayant les qualifications et l'expérience nécessaires pour le diagnostic et le traitement des patients atteints d'hypoparathyroïdie.
Les recommandations posologiques de Yorvipath se réfèrent au μg de PTH (1-34). La dose doit être déterminée individuellement pour chaque patient en fonction du taux de calcium sérique. La dose optimale après la titration est la dose minimale requise pour la prophylaxie de l'hypocalcémie. Il s'agit de la dose à laquelle le taux de calcium sérique reste dans la plage normale sans avoir besoin de formes actives de vitamine D ou de compléments de calcium dépassant la supplémentation recommandée pour la population générale (généralement moins de 600 mg de calcium par jour). Les doses des formes actives de suppléments de vitamine D et de calcium doivent être adaptées avant et pendant le traitement par Yorvipath en fonction du taux de calcium sérique (voir ci-dessous).
Chez les patients dont l'hypocalcémie persiste même à la dose maximale de 30 μg de Yorvipath par jour, l'administration concomitante de doses thérapeutiques de calcium et/ou de formes actives de vitamine D peut être nécessaire.
Avant l'instauration du traitement
La 25(OH)-vitamine D sérique doit se situer dans la plage normale et le calcium sérique doit être stable au niveau ou légèrement en dessous de la plage normale (1,95 à 2,64 mmol/l [7,8 à 10,6 mg/dl]) sur au moins 1 mesure dans les deux semaines précédant la première dose de palopegtériparatide.
Instauration du traitement
La dose initiale recommandée est de 18 μg une fois par jour. La dose est ensuite ajustée par paliers de 3 μg tous les 7 jours dans une plage de dose de 6 à 30 μg par jour (voir Figure 1).
Au début du traitement par Yorvipath (c.-à-d. à partir du jour de la première dose), la dose précédemment utilisée de compléments actifs de vitamine D ou de calcium doit être adaptée comme indiqué dans le Tableau 1:
Tableau 1: Ajustement de la dose de vitamine D active et de calcium
Concentration Dose de calcitriol Ajustement de la Ajustement de la dose de calcium
sérique de calcium antérieure dose de calcitriol Sb
corrigée en fonction
de l'albuminea
≥2,07 mmol/l (≥8,3 > 1 μg/jour Réduction de la Maintien de la dose de calcium
mg/dl) dose de calcitriol précédente
de ≥50%
≥2,07 mmol/l (≥8,3 ≤1 μg/jour Arrêt du calcitriol Maintien de la dose de calcium
mg/dl) précédente
≥1,95 à < 2,07 chaque dose Réduction de la Maintien de la dose de calcium
mmol/l (≥7,8 à < dose de calcitriol précédente
8,3 mg/dl) de ≥50%
≥1,95 mmol/l (≥7,8 pas d'utilisation Sans objet Réduction de la dose quotidienne
mg/dl) de vitamine D active de calcium d'au moins 1'500 mg;
si dose de calcium antérieure
≤1'500 mg: arrêter complètement
la supplémentation en calciumc
a Concentration sérique de calcium corrigée en fonction de l'albumine
b Toutes les informations posologiques font référence au calcium élémentaire.
c Si une supplémentation est indiquée pour répondre aux recommandations d'apport alimentaire quotidien en calcium, une supplémentation continue en calcium à des doses ≤600 mg par jour peut être envisagée plutôt que d'arrêter complètement le calcium.
Titration de la dose et traitement d'entretien pour les concentrations sériques de calcium < 12 mg/dl
La concentration sérique en calcium doit être suivie pendant le titrage (voir "Mises en garde et précautions" ).
La dose de Yorvipath peut être titrée par incréments de 3 μg avec des intervalles d'au moins 7 jours (voir Figure 1). La dose ne doit pas être augmentée plus fréquemment que tous les 7 jours. En cas d'hypercalcémie, la dose de Yorvipath ne doit pas être réduite plus fréquemment que tous les 3 jours par paliers de 3 μg (voir Figure 1).
Le taux de calcium sérique doit être déterminé 7 jours après la première dose. La posologie appropriée de Yorvipath, des compléments actifs de vitamine D et de calcium doit alors être déterminée selon la Figure 1.
Après toute modification ultérieure de la dose de Yorvipath, de vitamine D active ou de compléments en calcium, le patient doit être surveillé afin de déceler des symptômes cliniques d'hypocalcémie ou d'hypercalcémie. Le calcium sérique doit également être déterminé dans les 7 à 14 jours suivant l'adaptation de la dose. Si nécessaire, la dose de Yorvipath, de vitamine D active et/ou de compléments en calcium doit être à nouveau ajustée conformément à la Figure 1. Les modifications de la dose de Yorvipath, de vitamine D active ou de compléments en calcium doivent être effectuées le même jour.
La dose d'entretien doit être définie comme la dose en dessous de laquelle le calcium sérique reste dans la plage normale sans avoir besoin de formes actives supplémentaires de vitamine D ou de doses thérapeutiques de calcium. Des compléments en calcium à des doses suffisantes pour répondre aux besoins nutritionnels (≤600 mg par jour) peuvent être poursuivis (facultatif).
Une fois qu'une dose d'entretien appropriée a été atteinte de cette manière, d'autres contrôles de la calcémie doivent être effectués au moins toutes les 4 à 6 semaines ou lorsque des symptômes cliniques pertinents apparaissent. La 25(OH)-vitamine D sérique doit être surveillée conformément au traitement recommandé habituel. L'administration supplémentaire d'une préparation de 25(OH)-vitamine D (vitamine D non active) peut être nécessaire pour atteindre des taux de calcium sérique normaux.
Il n'existe aucune expérience à ce jour pour une durée de traitement supérieure à trois ans.
Figure 1: Titration de Yorvipath, de la vitamine D active et des suppléments de calcium
Calcium sérique bas (< 2,07 mmol/L [< 8,3 mg/dL]):
Calcium sérique normal (≥2,07 à≤2,64 mmol/L [≥8,3 à ≤10,6 mg/dL]):
Calcium sérique élevé (≥2,65 à< 3,00 mmol/L [≥10,7 à < 12,0 mg/dL]):
Titration de la dose et traitement d'entretien pour les concentrations sériques de calcium ≥12 mg/dl
Le traitement doit être interrompu pendant 2 à 3 jours. Le calcium sérique doit ensuite être vérifié à nouveau. Une fois que le calcium sérique revient à < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], la titration de Yorvipath, des compléments actifs de vitamine D et de calcium doit être reprise en fonction du dernier taux de calcium déterminé selon la Figure 1. Si le calcium sérique est toujours ≥3,00 mmol/l [≥12 mg/dl], Yorvipath doit être interrompu pendant 2 à 3 jours supplémentaires. Le calcium sérique doit ensuite être revérifié et la procédure décrite ci-dessus doit être suivie (pour l'hypercalcémie, voir également "Mises en garde et précautions" ).
Dose manquée
S'il est constaté dans les 12 heures qu'une dose a été manquée, l'injection doit être administrée dès que possible. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'injection prévue, la dose oubliée doit être sautée et la dose suivante administrée à l'heure prévue suivante.
Mettre en pause ou interrompre le traitement
La mise en pause de l'administration quotidienne doit être évitée afin de minimiser les fluctuations des taux sériques de PTH. La mise en pause ou l'arrêt du traitement peut entraîner une hypocalcémie. Si le traitement est interrompu pendant 3 jours consécutifs ou plus, les patients doivent être surveillés afin de déceler des signes d'hypocalcémie et une détermination du taux de calcium sérique doit être envisagée. Si indiqué, le traitement par compléments en calcium et vitamine D active doit être repris.
Après une pause, le traitement doit être repris dès que possible avec la dose prescrite précédemment. Si le traitement est poursuivi après une pause, le calcium sérique doit être déterminé et les doses de Yorvipath, de vitamine D active et de compléments en calcium doivent être adaptées conformément à la Figure 1.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir "Pharmacocinétique" ).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité du palopegtériparatide n'ont été étudiées jusqu'à présent que chez l'adulte. Yorvipath ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min. Cependant, chez les patients présentant un DFGe < 45 ml/min, le taux de calcium sérique doit être déterminé plus fréquemment. Yorvipath n'a pas été étudié chez les patients atteints d'hypoparathyroïdie et d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min) (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Yorvipath n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir "Mises en garde et précautions" ).
Mode d'administration
Yorvipath doit être administré par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale (gauche ou droite) ou dans la cuisse antérieure (gauche ou droite). Le site d'injection doit être changé tous les jours.
En raison du risque d'hypotension orthostatique (voir "Mises en garde et précautions" ), le patient doit avoir la possibilité de s'asseoir ou de s'allonger pendant la première injection de Yorvipath. Si un patient présente des symptômes vasodilatateurs, il est recommandé d'administrer l'injection pendant que le patient est allongé (par ex. avant le coucher).
Contre-indicationsPseudohypoparathyroïdie.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsUne seule injection de Yorvipath doit être administrée pour atteindre la dose quotidienne requise. Si deux injections par jour sont administrées, la variabilité de la dose totale appliquée est plus importante, ce qui peut entraîner des modifications involontaires du taux de calcium sérique et même se manifester une hypercalcémie ou une hypocalcémie.
Hypercalcémie
Des événements hypercalcémiques graves (y compris ceux nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés avec le palopegtériparatide (voir "Effets indésirables" ). Le risque est le plus élevé au début de l'utilisation et après l'augmentation de la dose. Cependant, en principe, l'hypercalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement.
Pendant le traitement, le calcium sérique doit être surveillé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ) et les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'hypercalcémie. La concentration en calcium doit être déterminée dans les 7 à 14 jours suivant chaque adaptation de la dose (ou en cas de symptômes cliniques indiquant l'apparition d'une hypercalcémie) et au moins toutes les 4 à 6 semaines pendant le traitement d'entretien. Si nécessaire, l'hypercalcémie doit être traitée conformément aux lignes directrices. La dose de palopegtériparatide, de vitamine D active et/ou de compléments en calcium doit être adaptée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Si les concentrations en calcium sont > 12 mg/dl, le traitement par palopegtériparatide doit être interrompu pendant au moins 2 à 3 jours.
Hypocalcémie
Des événements hypocalcémiques graves ont été rapportés avec le palopegtériparatide (voir "Effets indésirables" ). Le risque est le plus élevé si le traitement est interrompu brutalement; cependant, une hypocalcémie peut survenir à tout moment, même chez les patients stables sous une dose. Pendant le traitement, le calcium sérique doit être surveillé et les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'hypocalcémie. La concentration en calcium doit être déterminée dans les 7 à 14 jours suivant chaque adaptation de la dose (ou en cas de symptômes cliniques indiquant l'apparition d'une hypocalcémie) et au moins toutes les 4 à 6 semaines pendant le traitement d'entretien. La dose de palopegtériparatide, de vitamine D active et/ou de compléments en calcium doit être adaptée (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Si nécessaire, l'hypocalcémie doit être traitée conformément aux lignes directrices.
Hypotension orthostatique
Des symptômes vasodilatateurs tels qu'une hypotension orthostatique ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues de la PTH, dont le palopegtériparatide. Les autres symptômes vasodilatateurs possibles comprennent étourdissements, palpitations, tachycardie, présyncope ou syncope. Le risque de telles réactions peut être réduit en utilisant Yorvipath avant le coucher.
Risque potentiel d'ostéosarcome
Une incidence accrue d'ostéosarcome a été observée chez les rats traités avec des médicaments à base de PTH à courte durée d'action. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue et aucune expérience n'est disponible à ce jour pour les médicaments à base de PTH présentant une longue demi-vie comme le palopegtériparatide. Dans les études non interventionnelles, aucun risque accru n'a été observé avec les médicaments à base de PTH à action rapide. L'utilisation du palopegtériparatide n'est pas recommandée chez les patients présentant un risque accru d'ostéosarcome. Ces facteurs de risque comprennent, sans s'y limiter:
plaques de croissance ouvertes (Yorvipath n'est pas approuvé dans le traitement des patients pédiatriques)
maladies osseuses métaboliques autres que l'hypoparathyroïdie (par ex. maladie de Paget)
augmentation inexpliquée de la phosphatase alcaline osseuse
métastases osseuses ou troubles squelettiques malins (y compris dans les antécédents médicaux)
radiothérapie dans laquelle le squelette a été exposé
prédisposition héréditaire à l'ostéosarcome
Administration concomitante avec des glycosides cardiaques
L'hypercalcémie toutes causes confondues augmente le risque de toxicité digitalique. À l'inverse, l'hypocalcémie peut réduire l'efficacité des glycosides cardiaques. Chez les patients prenant du palopegtériparatide de façon concomitante avec des glycosides cardiaques, les taux sériques de calcium et de digitaliques doivent être surveillés et les patients eux-mêmes surveillés pour les symptômes de toxicité digitalique (voir "Interactions" ).
Insuffisance rénale ou hépatique sévère
Aucune étude n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique sévère. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation chez ces patients. Les patients présentant un DFGe < 45 ml/min peuvent présenter un risque accru d'hypercalcémie et une réduction transitoire du DFGe, en particulier au début du traitement. Si le traitement est instauré chez ces patients, le calcium sérique doit être étroitement surveillé.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
InteractionsAucune étude formelle d'interaction n'a été menée.
Effet d'autres médicaments sur l'efficacité et la sécurité d'emploi du palopegtériparatide
Les médicaments qui peuvent affecter les concentrations sériques de calcium peuvent altérer la réponse au palopegtériparatide. Cela s'applique par exemple aux bisphosphonates, au dénosumab, au romosozumab, aux diurétiques thiazidiques et de l'anse, aux corticostéroïdes systémiques ou au lithium. Les patients recevant un traitement concomitant par l'un de ces médicaments nécessitent une surveillance particulièrement étroite du calcium sérique.
Effet du palopegtériparatide sur la pharmacodynamique d'autres médicaments
Les glycosides cardiaques présentent une marge thérapeutique étroite et leur efficacité et leur sécurité d'emploi sont influencées par les concentrations sériques de calcium (voir "Mises en garde et précautions" ). Si Yorvipath est pris de façon concomitante avec des glycosides cardiaques, le patient doit être surveillé pour détecter tout symptôme de toxicité digitalique.
Grossesse, allaitementGrossesse
À ce jour, il n'existe pas ou très peu d'expérience concernant l'utilisation du palopegtériparatide chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables directs ou indirects sur la santé liés à la toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Cependant, un risque pour la femme enceinte ou le fœtus en développement ne peut être exclu. Au moment de décider de commencer ou de poursuivre le traitement par Yorvipath pendant la grossesse, les risques possibles doivent être évalués par rapport aux bénéfices pour la femme enceinte. Chez les femmes enceintes traitées par palopegtériparatide, le calcium sérique doit être particulièrement surveillé.
Allaitement
On ne sait pas si le palopegtériparatide ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain, et aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. Les nourrissons allaités de mères traitées par palopegtériparatide doivent être étroitement surveillés afin de déceler d'éventuels symptômes d'hypercalcémie ou d'hypocalcémie, et une surveillance du calcium sérique chez le nourrisson doit être envisagée. Les bénéfices de l'allaitement et les risques possibles pour l'enfant résultant d'une hypoparathyroïdie qui n'est pas traitée de manière optimale doivent être évalués par rapport aux bénéfices du traitement pour la mère et aux effets indésirables possibles du palopegtériparatide sur le nourrisson allaité. Chez les femmes qui allaitent et qui sont traitées par le palopegtériparatide, le calcium sérique doit être particulièrement surveillé.
Cependant, comme le palopegtériparatide n'est pas absorbé par le tractus gastro-intestinal, des effets indésirables sur le nourrisson allaité sont peu probables.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée sur les effets possibles du palopegtériparatide sur la fertilité chez l'homme. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la fertilité (voir "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée. Cependant, des réactions indésirables telles que des étourdissements, une (pré)syncope et/ou un syndrome orthostatique ont été rapportés avec l'utilisation de palopegtériparatide, ce qui peut altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients affectés ne doivent pas conduire un véhicule ou utiliser des machines tant que les symptômes ne se sont pas atténués.
Effets indésirablesLa sécurité d'emploi du palopegtériparatide a été étudiée dans une étude de phase II et une étude de phase III chez un total de n = 141 patients, dont 139 ont été exposés au palopegtériparatide pendant la phase en double aveugle.
Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les études cliniques évaluant le palopegtériparatide étaient des réactions au site d'injection (39%), des symptômes vasodilatateurs (28%), des céphalées (21%) et une paresthésie (19%). L'effet indésirable le plus sévère était l'hypercalcémie (8%).
Les "symptômes vasodilatateurs" comprennent les effets indésirables suivants: Céphalées, vertiges orthostatiques, syncope, palpitations, hypotension orthostatique, syndrome orthostatique, syndrome de tachycardie orthostatique posturale. Ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment au cours des trois premiers mois de traitement que lors du cycle de traitement ultérieur.
Certains effets indésirables observés dans les études cliniques doivent être interprétés comme des symptômes potentiels d'hypercalcémie ou d'hypocalcémie.
Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence selon la convention suivante:
"Très fréquent" (≥1/10)
"Fréquent" (≥1/100 à < 1/10)
"Occasionnel" (≥1/1'000 à < 1/100)
"Rare" (≥1/10'000 à < 1/1'000)
"Très rare" (< 1/10'000)
"Fréquence inconnue" (basé principalement sur des notifications spontanées de surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée)
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: Réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Hypercalcémie
Affections du système nerveux
Très fréquent: Céphalées (21%), paresthésies (19%)
Affections cardiaques
Fréquent: Palpitations, tachycardie orthostatique
Affections vasculaires
Très fréquent: symptômes vasodilatateurs (tels que l'hypotension orthostatique, le syndrome orthostatique, les étourdissements, les vertiges orthostatiques, la présyncope, la syncope; 28% au total)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Douleur dans l'oropharynx
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Nausées (12%)
Fréquent: Diarrhée, constipation, vomissements, douleurs abdominales, autres troubles abdominaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Éruption cutanée, réaction de photosensibilité
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Arthralgies, myalgies, contractions musculaires, douleurs musculosquelettiques
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: Polyurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Réactions au site d'administration (telles que l'érythème, l'éruption cutanée, le gonflement, l'hématome, la douleur ou le saignement; 39% au total), fatigue (14%)
Fréquent: Asthénie, soif
Peu fréquent: Gêne thoracique, douleurs thoraciques
Description des effets indésirables particuliers et informations supplémentaires
Hypercalcémie
Des événements hypercalcémiques graves ont été rapportés avec le palopegtériparatide. L'incidence de l'hypercalcémie était plus élevée chez les patients traités par Yorvipath que chez ceux traités par placebo. Si une hypercalcémie symptomatique a été rapportée chez 8,6% des patients traités par palopegtériparatide pendant la phase en aveugle, aucun cas de ce type n'a été observé avec le placebo. Tous ces événements sont survenus dans les 3 premiers mois suivant le début du traitement par Yorvipath.
Réactions au site d'injection
Les réactions au site d'injection étaient les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les études cliniques. Elles se sont manifestées selon une médiane de 2,5 jours après le début du traitement. Les effets les plus fréquents étaient un érythème local (tous < 5 cm, principalement de 0 à < 2 cm) et étaient légères à modérées (grade 1 ou 2) avec une durée médiane de 72 heures. Toutes les réactions au site d'injection ont été spontanément réversibles sans traitement; aucune n'était grave ou n'a entraîné l'arrêt du traitement.
Symptômes vasodilatateurs
Les symptômes vasodilatateurs observés avec le palopegtériparatide étaient généralement transitoires et se sont résolus sans traitement; ils n'étaient jamais sévères et n'ont pas entraîné l'arrêt prématuré du traitement.
Immunogénicité
L'incidence des anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé. Les résultats suivants ne sont donc pas transférables à d'autres études en raison des différences possibles en termes de dosages utilisés. En particulier, les données ne permettent pas de comparaison avec les résultats d'anticorps dans les études avec d'autres médicaments à base de PTH.
Des anticorps anti-PTH non neutralisants ont été détectés chez 0,7% des patients au moins une fois au cours de l'étude, et des anticorps anti-PEG nouvellement développés ont été détectés chez 6% par rapport aux résultats initiaux (avec un titre faible). Un effet des anticorps anti-PEG sur la pharmacocinétique (augmentation de la clairance de la PTH totale et du mPEG) et la pharmacodynamique (diminution de la concentration sérique de calcium) n'a été observé que chez les patients qui présentaient déjà de tels anticorps à la référence et chez lesquels il existait une augmentation du titre de ces anticorps ( "Boost" ) pendant le traitement par Yorvipath. Cela a touché 2,2% de l'ensemble des patients traités par Yorvipath. Cependant, en ajustant la dose de palopegtériparatide au taux de calcium selon l'algorithme de titration de l'étude, l'effet thérapeutique a été maintenu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAu cours des études cliniques est survenu un surdosage accidentel d'environ 3 fois la dose prescrite pendant plus de 7 jours consécutifs. Le patient concerné s'est avéré présenter un taux de calcium sérique allant jusqu'à 16,1 mg/dl. Le patient était symptomatique (nausées) et le surdosage a nécessité une hospitalisation. Après l'arrêt temporaire du palopegtériparatide, du calcium et de la vitamine D active, le patient s'est rétabli et le traitement a pu être poursuivi à la dose correcte.
Signes et symptômes
Un surdosage peut provoquer une hypercalcémie, qui peut se manifester par une déshydratation, des palpitations, des modifications de l'ECG, une hypotension, des nausées, des vomissements, des étourdissements, une faiblesse musculaire et une confusion.
Traitement
Une hypercalcémie sévère peut nécessiter une intervention médicale et une surveillance attentive (voir "Mises en garde et précautions" ).
Propriétés/EffetsCode ATC
H05AA05
Mécanisme d'action
La parathormone endogène (PTH) est sécrétée par les glandes parathyroïdes sous forme de polypeptide contenant 84 acides aminés. La PTH exerce son effet via les récepteurs de l'hormone parathyroïdienne à la surface cellulaire, qui sont exprimés dans les os, les reins et le tissu nerveux, par exemple. L'activation de la PTH1R stimule le renouvellement osseux, augmente la réabsorption rénale du calcium et l'élimination du phosphate et facilite la synthèse de la vitamine D active.
Le palopegtériparatide est un promédicament qui se compose de PTH (1-34) conjuguée à un transporteur de méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) par le biais d'un linker TransCon exclusif. La PTH (1-34) et son principal métabolite la PTH (1-33) sont comparables à la PTH endogène en termes d'affinité à la PTH1R et d'activation. Dans des conditions physiologiques, la PTH est clivée à partir du palopegtériparatide de manière contrôlée pour assurer une exposition systémique continue à la PTH active.
Pharmacodynamique
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une sous-étude pharmacocinétique-pharmacodynamique menée chez des patients atteints d'hypoparathyroïdie a montré une augmentation dose-dépendante des taux de calcium sérique lors de l'administration sous-cutanée quotidienne de palopegtériparatide.
Efficacité clinique
L'efficacité du palopegtériparatide dans le traitement de l'hypoparathyroïdie chronique a été étudiée dans une étude pivot de phase III (PaTHway) chez l'adulte. Pour la phase principale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée contre placebo, un total de n = 84 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du palopegtériparatide ou un placebo en association avec un traitement conventionnel (calcium et vitamine D active). La dose initiale était de 18 μg/jour. Une titration individuelle de la dose a ensuite été effectuée selon un algorithme posologique prédéfini basé sur les concentrations sériques de calcium corrigées en fonction de l'albumine.
Au cours d'une phase de sélection d'environ 4 semaines, la dose de calcium et de vitamine D active a été adaptée de sorte qu'une concentration sérique de calcium corrigée en fonction de l'albumine comprise entre 1,95 et 2,64 mmol/l (7,8 à 10,6 mg/dl), une concentration de 25(OH)-D comprise entre 50 et 200 nmol/l (20 à 80 ng/ml) et une concentration de magnésium ≥0,53 mmol/l (≥1,3 mg/dl) et inférieure à la limite supérieure normale soient atteintes.
La moyenne d'âge des patients était de 49 ans (19 à 78 ans); 12% étaient âgés de ≥65 ans. La plupart des patients étaient des femmes (78%) et d'origine caucasienne (93%). 85% des patients présentaient une hypoparathyroïdie postopératoire. Les 12 patients restants étaient atteints d'une maladie idiopathique dans 7 cas, d'un syndrome polyglandulaire auto-immun de type 1 (SPA 1) dans 2 cas et d'une hypocalcémie autosomique dominante de type 1 (mutation ADH1, CaSR), d'un syndrome de DiGeorge et d'un syndrome HDR (hypoparathyroïdie, de surdité neurosensorielle et dysplasie rénale) (mutation GATA3) dans 1 cas chacun.
Au départ, les patients recevaient du calcium élémentaire en traitement conventionnel à la dose moyenne de 1'839 mg/jour et de la vitamine D active à la dose moyenne de 0,75 μg/jour chez les patients traités par calcitriol (n = 70) et de 2,3 microgrammes/jour chez les patients traités par alfacalcidol (n = 12). Le taux moyen de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine et la concentration moyenne de calcium urinaire sur 24 heures étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était défini comme la proportion de patients à la semaine 26 qui remplissaient les critères suivants: Calcium sérique dans la plage normale (2,07 à 2,64 mmol/l [8,3 à 10,6 mg/dl]); pas besoin d'un traitement conventionnel (défini comme un besoin de ≤600 mg/jour de supplémentation en calcium et absence de besoin en vitamine D active); pas d'augmentation de la dose du médicament à l'étude au cours des 4 dernières semaines avant la semaine 26.
Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient un sous-ensemble de scores de domaine sur l'échelle d'expérience du patient en cas d'hypoparathyroïdie (Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) et des scores de sous-échelle sur le questionnaire abrégé à 36 items (36-item Short Form Survey, SF-36).
Le critère d'évaluation principal a été atteint par 79% des patients sous palopegtériparatide contre 5% des patients sous placebo. La différence entre les deux groupes de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001).
Les résultats pour les principaux critères d'évaluation secondaires, qui ont également été évalués pour confirmation, étaient cohérents avec cela.
Chez les patients traités par palopegtériparatide, le taux de calcium sérique moyen a augmenté au début du traitement, puis est resté dans la plage normale. Sous placebo, le taux de calcium sérique a légèrement diminué et était inférieur à la plage normale à la semaine 2 et à la semaine 26. Le traitement par palopegtériparatide a également conduit à une normalisation de l'élimination moyenne du calcium dans les urines sur 24 heures.
En outre, le produit de phosphate de calcium sérique moyen a diminué sous palopegtériparatide et est resté stable dans la plage normale jusqu'à la semaine 26.
Après l'étude pivot, les patients ont pu participer à une étude d'extension en ouvert. Au total, n = 61 patients ont été inclus dans cette extension. Jusqu'à présent, des données sur une période d'observation allant jusqu'à 24 mois sont disponibles dans cette étude. Les résultats suggèrent que l'efficacité du palopegtériparatide est maintenue même avec une période de traitement de deux ans, bien qu'une augmentation de la dose ait parfois été nécessaire au cours du traitement.
D'autres données à long terme issues de l'extension en ouvert d'une étude de phase II sont disponibles. Au total, n = 59 patients ont été inclus dans cette extension. Jusqu'à présent, des données sur une période d'observation allant jusqu'à 36 mois sont disponibles à partir de cette étude. Ici aussi, les données disponibles indiquent que l'efficacité du palopegtériparatide est maintenue même avec une période de traitement allant jusqu'à trois ans.
Les deux extensions en ouvert ne sont pas encore terminées.
PharmacocinétiqueAbsorption
Yorvipath est un promédicament. Lorsqu'il est administré quotidiennement par voie sous-cutanée, il libère de la PTH avec une cinétique de premier ordre via auto-clivage de l'agent de liaison TransCon. Cela entraîne une exposition continue sur 24 heures dans la plage normale calculée sur la base de la masse moléculaire (environ 4 à 26 pg/ml).
Chez les patients atteints d'hypoparathyroïdie recevant du palopegtériparatide à la dose de 18 μg/jour, la concentration plasmatique maximale prédite (Cmax) (CV%) de palopegtériparatide était de 5,18 ng/ml (36%) et la PTH libérée était de 6,9 pg/ml (22%), avec un délai médian d'atteinte des concentrations maximales (Tmax) de 4 heures. L'exposition prévue sur l'intervalle d'administration de 24 heures (aire sous la courbe, ASC) (CV%) pour la PTH libérée était de 150 pg*h/ml (22%). Après administration répétée, l'ASC du palopegtériparatide a augmenté jusqu'à 18 fois.
Après plusieurs doses sous-cutanées de palopegtériparatide dans la plage de 12 à 24 μg/jour, les concentrations de palopegtériparatide et de PTH libérée ont augmenté proportionnellement à la dose et ont atteint l'état d'équilibre en 10 et 7 jours environ, respectivement. Le rapport pic/creux à l'état d'équilibre était faible, d'environ 1,1 pour le palopegtériparatide et de 1,5 pour la PTH libérée sur 24 heures.
Distribution
Le volume apparent de distribution (CV%) du palopegtériparatide est estimé à 4,8 L (50%), celui de la PTH libérée à 8,7 L (18%).
Métabolisme
La PTH libérée se compose de PTH (1-34) et du métabolite actif PTH (1-33).
Aucune étude sur le métabolisme ou l'élimination du palopegtériparatide n'a été menée. Le métabolisme de l'hormone parathyroïdienne a lieu probablement principalement dans le foie et les reins.
Élimination
La clairance (CV%) du palopegtériparatide à l'état d'équilibre est estimée à 0,58 l/jour (52%), avec une demi-vie prévue de 70 heures. La demi-vie apparente de la PTH libérée par le palopegtériparatide est d'environ 60 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la PTH libérée n'était pas influencée par le sexe ou le poids corporel. Les données disponibles sur l'origine ethnique n'ont pas montré de tendances suggérant des différences, mais sont trop limitées pour permettre des conclusions définitives.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la PTH libérée n'était pas affectée par l'âge (19 à 76 ans).
Insuffisance rénale
Dans une étude à dose unique, l'exposition au palopegtériparatide chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère était comparable à celle observée chez les sujets présentant des reins sains.
Données précliniquesLes études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de tolérance locale menées avec le palopegtériparatide n'indiquent aucun préjudice particulier pour l'humain.
Toxicité à doses répétées
Chez toutes les espèces étudiées, l'administration répétée de palopegtériparatide a entraîné une hypercalcémie persistante indésirable, qui, dans certaines études, a entraîné un décès prématuré/euthanasie, des symptômes cliniques, une perte de poids et/ou une minéralisation des tissus mous, principalement au niveau des reins. Ces résultats doivent être classés comme conséquence d'une pharmacologie exagérée persistante de la PTH et ne sont donc pas pertinents dans la pratique clinique quotidienne, où des ajustements de dose sont effectués pour normaliser les taux de calcium sérique.
Conformément aux effets pharmacologiques attendus, l'administration quotidienne répétée de palopegtériparatide chez le rat a augmenté le renouvellement osseux. À de faibles doses (5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme, DMRH, basée sur l'ASC de la PTH libérée), des effets cataboliques globaux sur l'os ont été observés en raison d'une augmentation du renouvellement osseux. À des doses élevées (9 fois la DMRH, d'après l'ASC de la PTH libérée), l'augmentation du renouvellement osseux a entraîné un effet osseux anabolisant global. Chez le rat, une dysplasie physique a été observée au niveau de dose le plus élevé (19 fois la DMRH, d'après l'ASC de la PTH libérée). Ces résultats ne sont pas pertinents dans la pratique clinique quotidienne, où la dose de Yorvipath est ajustée individuellement.
Dans des études à dose unique chez le singe (équivalent à cinq fois la DMRH selon la Cmax de la PTH libérée) ou des études à doses répétées (équivalent à deux fois la DMRH selon la Cmax de la PTH libérée), il n'y a pas eu d'anomalies cardiovasculaires jusqu'à la dose la plus élevée évaluée incluse.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le palopegtériparatide. Dans les études de cancérogénicité avec les analogues de la PTH à courte durée d'action chez le rat, une augmentation de l'incidence des ostéosarcomes a été observée (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
Toxicité reproductive
Dans les études sur la reproduction chez l'animal, l'administration de palopegtériparatide à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse jusqu'à et y compris les doses les plus élevées évaluées (équivalent à 16 et 13 fois la DMRH, respectivement, d'après l'ASC de la PTH libérée) n'a montré aucun signe de létalité embryonnaire, de fœtotoxicité ou de dysmorphogenèse. Aux doses les plus élevées évaluées chez les rates et les lapines gravides, des effets pharmacologiques exagérés de la PTH (augmentation du calcium sérique, réduction du poids corporel, réduction de la prise alimentaire et/ou apparition de signes cliniques) ont été observés. Chez les rates et les lapines gravides, l'exposition à la DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité maternelle était respectivement 3 et 5 fois supérieure à la DMRH, sur la base de l'ASC de la PTH libérée.
Le palopegtériparatide n'a eu aucun effet indésirable sur le développement prénatal et postnatal de la progéniture de rates gravides et allaitantes jusqu'à la dose la plus élevée testée (7 fois la DMRH, sur la base de la Cmax de la PTH libérée).
Remarques particulièresIncompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Laisser le capuchon du stylo sur le stylo prérempli pour protéger le contenu de la lumière. Jeter chaque stylo 14 jours après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine avec le capuchon du stylo en place pour protéger le contenu de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Un nouveau stylo Yorvipath doit être sorti du réfrigérateur 20 minutes avant la première utilisation. La solution doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles. Le médicament ne doit pas être injecté s'il est trouble ou contient des solides en suspension.
Chaque stylo prérempli est destiné à être utilisé par un seul patient. Un stylo prérempli ne doit en aucun cas être utilisé par plus d'un patient, même si la canule a été changée.
Si un stylo fini a été congelé ou exposé à la chaleur, il doit être jeté.
Une nouvelle canule doit être fixée chaque fois qu'un stylo prérempli est préparé pour administration. Les canules ne doivent pas être réutilisées. La canule doit être retirée après chaque injection et le stylo doit être conservé sans la canule fixée. Les canules doivent être éliminées après chaque injection.
Pour obtenir des instructions sur la préparation et l'utilisation de Yorvipath, veuillez consulter la notice et les instructions d'utilisation.
Élimination des déchets
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
Numéro d’autorisation69889 (Swissmedic)
PrésentationYorvipath 168 microgrammes/0,56 ml, solution injectable dans un stylo prérempli (étiquette bleue et bouton-poussoir):
2 stylos préremplis et 30 aiguilles jetables ou sans aiguilles [B]
Yorvipath 294 microgrammes/0,98 ml, solution injectable dans un stylo prérempli (étiquette orange et bouton-poussoir):
2 stylos préremplis et 30 aiguilles jetables ou sans aiguilles [B]
Yorvipath 420 microgrammes/1,4 ml, solution injectable dans un stylo prérempli (étiquette rouge foncé et bouton-poussoir):
2 stylos préremplis et 30 aiguilles jetables ou sans aiguilles [B]
Titulaire de l’autorisationAscendis Pharma Switzerland GmbH, Zurich
Mise à jour de l’informationAoût 2025
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