Propriétés/Effets

Code ATC
H05AA05
Mécanisme d'action
La parathormone endogène (PTH) est sécrétée par les glandes parathyroïdes sous forme de polypeptide contenant 84 acides aminés. La PTH exerce son effet via les récepteurs de l'hormone parathyroïdienne à la surface cellulaire, qui sont exprimés dans les os, les reins et le tissu nerveux, par exemple. L'activation de la PTH1R stimule le renouvellement osseux, augmente la réabsorption rénale du calcium et l'élimination du phosphate et facilite la synthèse de la vitamine D active.
Le palopegtériparatide est un promédicament qui se compose de PTH (1-34) conjuguée à un transporteur de méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) par le biais d'un linker TransCon exclusif. La PTH (1-34) et son principal métabolite la PTH (1-33) sont comparables à la PTH endogène en termes d'affinité à la PTH1R et d'activation. Dans des conditions physiologiques, la PTH est clivée à partir du palopegtériparatide de manière contrôlée pour assurer une exposition systémique continue à la PTH active.
Pharmacodynamique
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une sous-étude pharmacocinétique-pharmacodynamique menée chez des patients atteints d'hypoparathyroïdie a montré une augmentation dose-dépendante des taux de calcium sérique lors de l'administration sous-cutanée quotidienne de palopegtériparatide.
Efficacité clinique
L'efficacité du palopegtériparatide dans le traitement de l'hypoparathyroïdie chronique a été étudiée dans une étude pivot de phase III (PaTHway) chez l'adulte. Pour la phase principale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée contre placebo, un total de n = 84 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du palopegtériparatide ou un placebo en association avec un traitement conventionnel (calcium et vitamine D active). La dose initiale était de 18 μg/jour. Une titration individuelle de la dose a ensuite été effectuée selon un algorithme posologique prédéfini basé sur les concentrations sériques de calcium corrigées en fonction de l'albumine.
Au cours d'une phase de sélection d'environ 4 semaines, la dose de calcium et de vitamine D active a été adaptée de sorte qu'une concentration sérique de calcium corrigée en fonction de l'albumine comprise entre 1,95 et 2,64 mmol/l (7,8 à 10,6 mg/dl), une concentration de 25(OH)-D comprise entre 50 et 200 nmol/l (20 à 80 ng/ml) et une concentration de magnésium ≥0,53 mmol/l (≥1,3 mg/dl) et inférieure à la limite supérieure normale soient atteintes.
La moyenne d'âge des patients était de 49 ans (19 à 78 ans); 12% étaient âgés de ≥65 ans. La plupart des patients étaient des femmes (78%) et d'origine caucasienne (93%). 85% des patients présentaient une hypoparathyroïdie postopératoire. Les 12 patients restants étaient atteints d'une maladie idiopathique dans 7 cas, d'un syndrome polyglandulaire auto-immun de type 1 (SPA 1) dans 2 cas et d'une hypocalcémie autosomique dominante de type 1 (mutation ADH1, CaSR), d'un syndrome de DiGeorge et d'un syndrome HDR (hypoparathyroïdie, de surdité neurosensorielle et dysplasie rénale) (mutation GATA3) dans 1 cas chacun.
Au départ, les patients recevaient du calcium élémentaire en traitement conventionnel à la dose moyenne de 1'839 mg/jour et de la vitamine D active à la dose moyenne de 0,75 μg/jour chez les patients traités par calcitriol (n = 70) et de 2,3 microgrammes/jour chez les patients traités par alfacalcidol (n = 12). Le taux moyen de calcium sérique corrigé en fonction de l'albumine et la concentration moyenne de calcium urinaire sur 24 heures étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était défini comme la proportion de patients à la semaine 26 qui remplissaient les critères suivants: Calcium sérique dans la plage normale (2,07 à 2,64 mmol/l [8,3 à 10,6 mg/dl]); pas besoin d'un traitement conventionnel (défini comme un besoin de ≤600 mg/jour de supplémentation en calcium et absence de besoin en vitamine D active); pas d'augmentation de la dose du médicament à l'étude au cours des 4 dernières semaines avant la semaine 26.
Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient un sous-ensemble de scores de domaine sur l'échelle d'expérience du patient en cas d'hypoparathyroïdie (Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) et des scores de sous-échelle sur le questionnaire abrégé à 36 items (36-item Short Form Survey, SF-36).
Le critère d'évaluation principal a été atteint par 79% des patients sous palopegtériparatide contre 5% des patients sous placebo. La différence entre les deux groupes de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001).
Les résultats pour les principaux critères d'évaluation secondaires, qui ont également été évalués pour confirmation, étaient cohérents avec cela.
Chez les patients traités par palopegtériparatide, le taux de calcium sérique moyen a augmenté au début du traitement, puis est resté dans la plage normale. Sous placebo, le taux de calcium sérique a légèrement diminué et était inférieur à la plage normale à la semaine 2 et à la semaine 26. Le traitement par palopegtériparatide a également conduit à une normalisation de l'élimination moyenne du calcium dans les urines sur 24 heures.
En outre, le produit de phosphate de calcium sérique moyen a diminué sous palopegtériparatide et est resté stable dans la plage normale jusqu'à la semaine 26.
Après l'étude pivot, les patients ont pu participer à une étude d'extension en ouvert. Au total, n = 61 patients ont été inclus dans cette extension. Jusqu'à présent, des données sur une période d'observation allant jusqu'à 24 mois sont disponibles dans cette étude. Les résultats suggèrent que l'efficacité du palopegtériparatide est maintenue même avec une période de traitement de deux ans, bien qu'une augmentation de la dose ait parfois été nécessaire au cours du traitement.
D'autres données à long terme issues de l'extension en ouvert d'une étude de phase II sont disponibles. Au total, n = 59 patients ont été inclus dans cette extension. Jusqu'à présent, des données sur une période d'observation allant jusqu'à 36 mois sont disponibles à partir de cette étude. Ici aussi, les données disponibles indiquent que l'efficacité du palopegtériparatide est maintenue même avec une période de traitement allant jusqu'à trois ans.
Les deux extensions en ouvert ne sont pas encore terminées.