Propriétés/EffetsCode ATC
L01FX15
Mécanisme d'action
Le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal humanisé IgG1κ conjugué à un principe actif cytotoxique, le maléimidocaproyl monométhyl auristatine F (mcMMAF). Le belantamab mafodotin se lie au BCMA à la surface de la cellule et est rapidement internalisé. Une fois dans la cellule tumorale, l'agent cytotoxique (cys-mcMMAF) est libéré et détruit le réseau de microtubules, ce qui entraîne l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. L'anticorps améliore le recrutement et l'activation des cellules effectrices immunitaires qui détruisent les cellules tumorales par cytotoxicité et phagocytose dépendantes de l'anticorps. L'apoptose induite par le belantamab mafodotin s'accompagne de la libération de marqueurs de mort cellulaire immunogènes qui peuvent favoriser une réponse immunitaire adaptative contre les cellules tumorales.
Pharmacodynamique
Relation dose-effet
Dans le cas des traitements en association BVd et BPd, une exposition plus élevée au belantamab mafodotin lors du premier cycle était associée à une probabilité plus élevée de réponse (p.ex. une très bonne rémission partielle [VGPR+]) et une incidence plus élevée de certains effets indésirables relatifs à la sécurité (p.ex. anomalies à l'examen de la cornée de grade ≥2). Pour la majeure partie de la gamme d'exposition au belantamab mafodotin au cours du cycle 1, la probabilité d'une VGPR ou mieux était supérieure à la probabilité d'effets indésirables oculaires et de critères d'évaluation liés à la MAVC.
Électrophysiologie cardiaque
Le belantamab mafodotin ou le cys-mcMMAF n'a pas entraîné d'allongement significatif de l'intervalle QTc (>10 ms) à des doses allant jusqu'à 3,4 mg/kg une fois toutes les 3 semaines.
Immunogénicité
L'incidence des anticorps anti-belantamab mafodotin (ADA) s'est toujours avérée faible chez les patients traités par le belantamab mafodotin dans le cadre d'un traitement en association et aucun effet clinique sur la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité n'a été observé.
Lors des études pivots sur le traitement en association (DREAMM-7 et DREAMM-8) et de l'étude sur le traitement de soutien en association (DREAMM-6), 3% des patients (15/515) ont été testés positifs aux ADA associés au traitement. Deux patients ont été testés positifs aux anticorps anti-belantamab mafodotin neutralisants (NAb).
Efficacité clinique
DREAMM-7: association au bortézomib et à la dexaméthasone
DREAMM-7 consistait en une étude multicentrique en ouvert de phase III comparant le belantamab mafodotin associé au bortézomib et à la dexaméthasone (BVd) avec le daratumumab associé au bortézomib et à la dexaméthasone (DVd) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) récidivant ou réfractaire.
Les patients éligibles à participer à l'étude étaient ceux dont le diagnostic de MM était confirmé selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG), qui avaient reçu auparavant au moins une ligne de traitement du MM et chez lesquels une progression de la maladie avait été documentée pendant ou après le dernier traitement administré.
Selon le protocole, pas plus de 50% des patients inclus ne devaient avoir reçu ≥2 lignes de traitement antérieures. De plus, les patients inclus devaient avoir été jugés inéligibles à une ASCT antérieure ou bien l'ASCT devait avoir eu lieu plus de 100 jours avant la première dose de Blenrep pour qu'ils soient considérés comme éligibles. Les patients présentant une intolérance ou une résistance au bortézomib ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1. Dans le bras BVd (N = 243), les patients ont reçu 2,5 mg/kg de belantamab mafodotin en perfusion intraveineuse (i.v.) toutes les 3 semaines au jour 1 de chaque cycle, 1,3 mg/m² de bortézomib (par voie sous-cutanée) les jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 (cycles de 21 jours) et 20 mg de dexaméthasone (par voie i.v. ou orale) le jour de l'administration du bortézomib et le jour suivant. Dans le bras DVd (N = 251), les patients ont reçu 16 mg/kg de daratumumab (i.v.) selon des cycles de 21 jours: chaque semaine pendant les cycles 1 à 3 et toutes les 3 semaines pendant les cycles 4 à 8. Le schéma posologique de la dexaméthasone et du bortézomib était identique dans les deux bras pendant les 8 premiers cycles. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie, le décès, l'apparition d'une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou la fin de l'étude.
Au total, 494 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude DREAMM-7 en ce qui concerne l'efficacité. Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient comparables dans les deux bras. Les caractéristiques initiales dans le bras BVd (n = 155) étaient les suivantes: âge médian: 65 ans (35% âgés de 65 à 74 ans et 15% âgés de 75 ans et plus); 53% d'hommes, 47% de femmes; 85% de Blancs, 12% d'Asiatiques, 3% de Noirs; stade R-ISS lors du dépistage: I (42%), II (53%), III (4%); 28% de profils à haut risque cytogénétique, 51% des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure et 49% des patients avaient reçu deux lignes de traitement antérieures ou plus (nombre médian de 1 ligne de traitement antérieure); 80% des patients ont présenté une récidive plus de 12 mois après le début du traitement de première ligne; 5% présentaient une maladie extramédullaire; et parmi les patients traités (n = 242), 50% présentaient un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 46% de 1 et 4% de 2. Dans le groupe BVd, 90% des patients avaient reçu auparavant un traitement inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib, ixazomib), 81% un traitement immunomodulateur (lénalidomide, thalidomide, pomalidomide) et 1% un traitement par le daratumumab; 67% des patients avaient déjà fait l'objet d'une greffe autologue de cellules souches (ASCT). 9% des patients étaient réfractaires à un traitement inhibiteur du protéasome et 39% à un traitement immunomodulateur.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle sur la base des critères de l'IMWG pour le myélome multiple.
Les patients traités par le belantamab mafodotin en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont présenté une amélioration statistiquement significative de la PFS, de la survie globale (OS) et du taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) dans la population totale par rapport aux patients traités par daratumumab, bortézomib et dexaméthasone.
Les résultats en termes d'efficacité au moment de la première évaluation intermédiaire (IA1) (date limite de collecte des données: 2 octobre 2023, à l'exception des données d'OS, qui sont tirées de l'analyse intermédiaire de la deuxième collecte de données du 7 octobre 2024) sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats en termes d'efficacité du belantamab mafodotin dans DREAMM-7
Belantamab mafodotin + bortézomib et Daratumumab + bortézomib et
dexaméthasone (BVd)a N = 243 dexaméthasone (DVd)a N = 251
Survie sans progression
(PFS)b
Nombre (%) de patients 91 (37) 158 (63)
présentant un événement
Médiane en mois (IC à 36,6 (28,4; n. a.) 13,4 (11,1; 17,5)
95%)c
Hazard ratio (IC à 95%)d 0,41 (0,31; 0,53)
Valeur pe <0,00001
Probabilité de la PFS à 69% (62; 75) 43% (36; 49)
18 mois (IC à 95%)f
Survie globale (OS)
Nombre (%) de patients 68 (28) 103 (41)
présentant un événement
Médiane en mois (IC à n. a. (n. a., n. a) n. a. (41, n. a.)
95%)c
Hazard ratio (IC à 95%)d 0,58 (0,43; 0,79)
Valeur p 0,00023
Probabilité de l'OS à 24 79% (73, 84) 67% (61, 73)
mois (IC à 95%)f
Probabilité de l'OS à 36 74% (68, 79) 60% (54, 66)
mois (IC à 95%)f
IC = intervalle de confiance; n. a. = non atteint.
a Les données en termes d'efficacité sont basées sur la population en intention de traiter (ITT)
b Réponse selon le CRI en fonction des critères IMWG.
c Méthode de Brookmeyer et Crowley.
d Basé sur le modèle de régression de Cox stratifié.
e Valeur p unilatérale basée sur un test de Log-Rank stratifié.
f D'après la méthode de Kaplan-Meier.
DREAMM-8: association au pomalidomide et à la dexaméthasone
DREAMM-8 consistait en une étude multicentrique en ouvert de phase III comparant le belantamab mafodotin associé au pomalidomide et à la dexaméthasone (BPd) avec le pomalidomide associé au bortézomib et à la dexaméthasone (PVd) chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.
Les patients éligibles à participer à l'étude étaient ceux dont le diagnostic de myélome multiple (MM) était confirmé selon les critères de l'IMWG, qui avaient reçu auparavant au moins une ligne de traitement du MM, y compris le lénalidomide, et chez lesquels une progression de la maladie avait été documentée pendant ou après le dernier traitement administré.
Selon le protocole, pas plus de 50% des patients inclus ne devaient avoir reçu ≥2 lignes de traitements antérieures. Les patients inclus devaient avoir été jugés inéligibles à une ASCT antérieure, ou bien l'ASCT devait avoir eu lieu plus de 100 jours avant la première dose de Blenrep pour qu'ils soient considérés comme éligibles. Les patients précédemment traités par le pomalidomide ou présentant une intolérance au pomalidomide ont été exclus, tout comme les patients présentant une intolérance au bortézomib ou étant réfractaires au bortézomib, ainsi que les patients précédemment traités par un traitement ciblé anti-BCMA.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 et ont reçu soit BPd, soit PVd. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures, de l'exposition antérieure au bortézomib, d'un traitement antérieur par anti-CD38 et du stade ISS (International Staging System). Les patients du bras BPd (n = 155) ont reçu du belantamab mafodotin 2,5 mg/kg (i.v.) une fois au jour 1 du cycle 1 (cycle de 28 jours), suivi de belantamab mafodotin 1,9 mg/kg (i.v.) toutes les 4 semaines au jour 1 du cycle 2 et des cycles suivants (cycles de 28 jours); du pomalidomide 4 mg (p. o.) aux jours 1 à 21 ainsi que de la dexaméthasone 40 mg (p. o.) aux jours 1, 8, 15 et 22 de tous les cycles (cycles de 28 jours). Les patients du bras PVd (n = 147) ont reçu du pomalidomide 4 mg (p. o.) toutes les 3 semaines aux jours 1 à 14 de tous les cycles (cycles de 21 jours); du bortézomib 1,3 mg/m2 en sous-cutané aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 et + (cycles de 21 jours). La dexaméthasone 20 mg (p. o.) a été prise le jour de l'administration du bortézomib et le jour suivant. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, la dose de dexaméthasone a été réduite de moitié dans les deux bras. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie, d'une toxicité inacceptable, du retrait du consentement, du début d'un autre traitement anticancéreux, de la fin de l'étude ou du décès du patient.
Au total, 302 patients atteints de MM ont été évalués dans l'étude DREAMM-8 en ce qui concerne l'efficacité. Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient comparables dans les deux bras. Les caractéristiques initiales dans le bras BPd (n = 155) étaient les suivantes: âge médian: 67 ans (46% âgés de 65 à 74 ans et 12% âgés de 75 ans et plus); 64% d'hommes, 36% de femmes; 86% de Blancs, 13% d'Asiatiques, < 1% d'autochtones hawaïens ou d'autres insulaires du Pacifique, < 1% de personnes appartenant à plusieurs ethnies; stade ISS lors du dépistage: I (60%), II (25%), III (14%); 34% de profils à haut risque cytogénétique; 53% des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure et 47% des patients avaient reçu deux lignes de traitement antérieures ou plus (nombre médian de 1 ligne de traitement antérieure); 86% des patients ont présenté une récidive plus de 12 mois après le début du traitement de première ligne; 13% présentaient une maladie extramédullaire; et parmi les patients traités (n = 150), 53% présentaient un statut de performance ECOG de 0, 45% de 1 et 3% de 2. Dans le bras BPd, 100% des patients avaient reçu auparavant un traitement immunomodulateur (lénalidomide, thalidomide), 90% un traitement inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib, ixazomib), 25% un traitement anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) et 64% une ASCT. 82% des patients étaient réfractaires à un traitement par immunomodulateur, 26% à un traitement par inhibiteur du protéasome et 23% à un traitement anti-CD38.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle sur la base des critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) pour le myélome multiple.
Les patients traités par le belantamab mafodotin en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone ont présenté une amélioration statistiquement significative de la PFS dans la population totale par rapport aux patients traités par pomalidomide, bortézomib et dexaméthasone.
Les résultats en termes d'efficacité au moment de la première évaluation intermédiaire (date limite de collecte des données: 29 janvier 2024) sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6. Résultats en termes d'efficacité du belantamab mafodotin dans DREAMM-8
Belantamab mafodotin + pomalidomide Pomalidomide + bortézomib et
et dexaméthasone (BPd)a N = 155 dexaméthasone (PVd)a N = 147
Survie sans progression
(PFS)b
Nombre (%) de patients 62 (40) 80 (54)
présentant un événement
Médiane en mois (IC à n. a. (20,6; n. a.) 12,7 (9,1; 18,5)
95%)c,d,e
Hazard ratio (IC à 95%)f 0,52 (0,37; 0,73)
Valeur pg < 0,001
Probabilité de la PFS à 71% (63; 78) 51% (42; 60)
12 mois (IC à 95%)h
Survie globale (OS)
Médiane en mois (IC à n. a. (33; n. a.) n. a. (25,2; n. a.)
95%)c
Hazard ratio (IC à 95%)f 0,77 (0,53; 1,14)
IC = intervalle de confiance; n. a. = non atteint.
a Les données en termes d'efficacité sont basées sur la population en intention de traiter (ITT)
b Réponse selon le CRI en fonction des critères IMWG.
c Méthode de Brookmeyer et Crowley.
d Suivi médian de 21,8 mois.
e À la date limite de collecte des données (29 juin 2024).
f Basé sur le modèle de régression de Cox stratifié.
g Valeur p unilatérale basée sur un test de Log-Rank stratifié.
h D'après la méthode de Kaplan-Meier.
Dans une analyse intermédiaire ultérieure (la date limite de collecte des données était le 7 juillet 2025) avec un suivi médian de 35,8 mois, respectivement 64 et 69 événements d'OS au total ont été signalés dans les bras BPd et PVd. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le bras BPd (IC à 95%: 40,6, n. a.), tandis qu'elle s'élevait à 43,9 mois dans le bras PVd (IC à 95%: 32,2, n. a.) avec un hazard ratio de 0,82 (IC à 95%: 0,58, 1,15).
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