Propriétés/Effets

Code ATC
B02BX05
Mécanisme d'action
L'eltrombopag olamine est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R), qui est administré par voie orale. Il a un faible poids moléculaire de 564,65. L'eltrombopag est pratiquement insoluble dans une solution tampon aqueuse dont le pH est compris entre 1 et 7,4. Il n'est que difficilement soluble dans l'eau.
La thrombopoïétine (TPO) est la plus importante des cytokines impliquées dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire. Elle est le ligand endogène du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R).
L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires, mais non identiques, à celles déclenchées par la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices de la moelle osseuse.
Pharmacodynamique
L'eltrombopag se distingue de la TPO en ce qui concerne ses effets sur l'agrégation plaquettaire. Contrairement à la TPO, l'eltrombopag ne provoque pas chez l'homme une agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et n'induit pas une expression de sélectine P. L'eltrombopag n'est pas un antagoniste de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ou par le collagène.
Efficacité clinique
Purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI)
Population de patients adultes
La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
Études en double aveugle avec contrôle contre placebo
Dans l'étude TRA102537 (RAISE), 197 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 135) ou un placebo (n = 62) et traités pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p <0,001). Dans le groupe traité par eltrombopag, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à <30 000/µl pendant la même période de l'étude.
Au début de l'étude, des hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont été rapportées chez 28% des patients du groupe sous placebo et chez 22% des patients du groupe traité par l'eltrombopag. La proportion des patients avec survenue d'hémorragies (grades 1 à 4) ou d'hémorragies cliniquement significatives (grades 2 à 4) a baissé d'environ 50% dans le groupe sous eltrombopag au cours de la période de traitement de six mois.
Les traitements concomitants pour le PTI ont pu être réduits ou arrêtés chez 59% des patients sous eltrombopag, par rapport à 32% des patients sous placebo (p <0,016).
Un traitement d'urgence a été significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (19% vs 40%; p = 0,001).
Dans l'étude TRA100773B, 114 patients déjà traités antérieurement pour un PTI et présentant un taux plaquettaire <30 000/µl ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 76) ou un placebo (n = 38). La réponse au traitement était définie comme l'augmentation d'un taux plaquettaire à ≥50 000/µl au jour 43.
Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p <0,001). Au début de l'étude, 61% des patients du groupe traité par l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité par placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité par l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p = 0,021).
Études ouvertes non contrôlées
Dans l'étude TRA108057 (REPEAT), 65 patients souffrant d'un PTI ont été traités de façon intermittente à l'eltrombopag. Ils ont reçu des cycles de traitement pouvant durer jusqu'à 6 semaines, interrompus par des phases de 4 semaines sans traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50 000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
Sur les 65 patients inclus au total, 52 ont répondu au 1er cycle de traitement et parmi ceux-ci 45 ont également répondu à l'eltrombopag dans le cadre du deuxième ou troisième cycle de traitement.
Dans chaque cycle individuel, aussi bien la totalité des hémorragies (grades OMS de 1 à 4) que les hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont diminué au cours des phases de traitement.
Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8,76 ans (médiane: 2,37 ans). La dose journalière moyenne était de 50,2 mg (SD 21,56). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19 000/µl.
La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement.
Les taux plaquettaires médians après une, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
Population de patients pédiatriques atteints de PTI
La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques à partir de l'âge d'un an présentant un PTI traité au préalable ont été étudiées dans le cadre de deux études en double aveugle.
TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag, comparativement au placebo, qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p <0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 8).
Tableau 4: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge

Un traitement d'urgence a été significativement moins souvent nécessaire pendant la phase randomisée chez les patients sous eltrombopag que chez les patients sous placebo (12/63 vs 7/29, p = 0,032).
Après 12 semaines, l'eltrombopag n'a montré aucun effet significatif sur les hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) (4,8% sous eltrombopag vs 6,9%), mais les hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) ont diminué à 36,5% versus 55,2% sous placebo. Aucune hémorragie de grade 4 (échelle de l'OMS) n'est survenue dans l'étude PETIT2.
TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en étude de phase II de détermination de la dose. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase randomisée. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p <0,011). Le tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
Tableau 5: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois

Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0,002).
Pendant la phase en double aveugle de l'étude PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) sont survenues chez 73,3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) chez 26,7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90,9% et de 59,1%.
Dans le questionnaire sur le Global Health Score, le traitement par eltrombopag dans l'étude PETIT n'a montré aucun bénéfice significatif ni aucune tendance positive pendant 6 semaines en tout comparé au placebo.
Thrombopénie dans le cadre de l'hépatite C chronique
L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l'étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l'étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire <75 000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl vs ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (<800 000 UI/ml vs ≥800 000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100 000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase de traitement antiviral contrôlé. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
Le critère d'évaluation principal de lefficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 6). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
Tableau 6: ENABLE 1 et ENABLE 2 - réponse virologique

aEltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1200 mg par jour par voie orale en 2 doses partielles)
bEltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1400 mg par jour par voie orale)
cLa valeur cible était un taux plaquettaire de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2).
Une réduction de la dose du traitement antiviral était significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (55% vs 73%). L'incidence d'arrêts prématurés du traitement antiviral était significativement plus faible sous eltrombopag que sous placebo (45% vs 60%, p ≤0,0001). Sous eltrombopag, 76% des patients ont atteint un taux plaquettaire minimum ≥50 000/µl contre 19% sous placebo. La proportion des patients chez qui une chute du taux plaquettaire minimum à <25 000/µl a eu lieu au cours du traitement était de 3% sous eltrombopag contre 20% sous placebo. Dans le groupe eltrombopag, le taux de SVR chez les patients ayant une charge virale élevée (>800 000) était de 18% comparé à 8% dans le groupe placebo.
Eltrombopag Zentiva n'a pas été étudié en association avec des inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. bocéprévir, télaprévir).