CompositionPrincipes actifs
Elinzanetantum.
Excipients
All-rac-alpha-tocopherolum, macrogolglyceridorum caprylocaprates, glyceroli monocaprylocapras, glyceroli mono-oleas, polysorbatum 80 (E 433).
Enveloppe de la capsule: gelatina, sorbitolum 75 mg (E 420) et glycerolum (E 422), ferri oxidum rubrum, ferri oxidum flavum, titanii dioxidum (E 171).
Encre d'impression: ammoniae solutio concentrata, alcohol isopropylicus, macrogolum 400, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum (E 1520), aqua purificata, ethanolum, ethylis acetas, titanii dioxidum (E 171).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéCapsule molle de 60 mg d'élinzanétant.
Aspect
Capsule molle rouge opaque et de forme oblongue portant l'inscription "EZN60" en blanc.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères chez les patientes post-ménopausées.
Posologie/Mode d’emploiLa dose quotidienne recommandée est de 120 mg d'élinzanétant (deux capsules de 60 mg) une fois par jour avant le coucher.
Aucune donnée n'est disponible à ce jour pour une durée de traitement supérieure à 12 mois. Le rapport bénéfice-risque doit par conséquent être régulièrement réévalué après la première année de traitement.
Prise oubliée
Si la prise d'une dose a été oubliée, la dose suivante doit être prise comme d'habitude le lendemain avant le coucher. Une dose oubliée ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le même jour.
Mode d'administration
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées, écrasées ou fractionnées d'une autre manière.
Les capsules peuvent être prises avec ou sans nourriture.
Instructions posologiques particulières
Patientes âgées
La sécurité et l'efficacité de l'élinzanétant n'ont pas été étudiées chez les femmes de plus de 65 ans.
Lynkuet doit être utilisé uniquement dans des cas justifiés dans ce groupe d'âge.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de l'élinzanétant n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Lynkuet n'est pas indiqué dans ce groupe d'âge.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles chroniques légers de la fonction hépatique (Child-Pugh A).
L'utilisation de l'élinzanétant n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique chronique modérée (Child-Pugh B) (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" , section "Cinétique pour certains groupes de patients" ).
L'élinzanétant est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à 89 ml/min/1,73 m2).
L'utilisation de l'élinzanétant n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir "Pharmacocinétique" , section "Cinétique pour certains groupes de patients" ).
Co-administration d'inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante de l'élinzanétant et d'inhibiteurs puissants du CYP34A est contre-indiquée.
En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose quotidienne recommandée est de 60 mg d'élinzanétant (1 capsule de 60 mg) (voir "Interactions" ). Au terme de l'arrêt de l'inhibiteur modéré du CYP3A4, Lynkuet peut être à nouveau administré à la dose usuelle de 120 mg une fois par jour après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur. Cet ajustement posologique se base sur des modélisations et n'a pas été évalué dans le cadre des études cliniques.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4.
Contre-indications-Insuffisance hépatique sévère
-Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" )
-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir "Composition" )
Mises en garde et précautionsTumeurs hormonodépendantes aux œstrogènes
L'élinzanétant n'a pas été étudié à ce jour chez des patientes diagnostiquées d'un cancer du sein ou d'autres tumeurs hormonodépendantes aux œstrogènes. Ceci vaut en particulier pour les patientes suivant un traitement anti-œstrogénique (qui s'accompagne de symptômes vasomoteurs sévères et/ou d'autres symptômes de carence en œstrogènes).
Il n'est donc pas possible de se prononcer sur la sécurité du traitement par l'élinzanétant dans une telle population et la décision de traiter ces patientes par l'élinzanétant doit se baser sur une évaluation bénéfice-risque individuelle.
Interactions cliniquement pertinentes
Les inhibiteurs de l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) diminuent la clairance de l'élinzanétant, ce qui entraîne une augmentation de l'exposition. L'utilisation concomitante de l'élinzanétant et d'inhibiteurs puissants du CYP34A est contre-indiquée. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose d'élinzanétant doit être ajustée (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 réduisent l'exposition à l'élinzanétant. En cas d'utilisation concomitante d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4, la patiente doit être informée que l'efficacité de l'élinzanétant peut être diminuée. Aucune donnée sur un ajustement posologique éventuel n'est disponible. Un tel ajustement est déconseillé, notamment en raison de la cinétique d'absorption non linéaire de l'élinzanetant (voir "Pharmacocinétique" ).
Sécurité hépatique
Une hépatotoxicité a été rapportée lors de l'utilisation du fézolinétant, un antagoniste du récepteur NK3. Les études cliniques avec l'élinzanétant n'ont pas révélé à ce jour d'indices d'hépatotoxicité. En raison du nombre limité de patientes qui ont été traitées à ce jour par l'élinzanétant dans le cadre d'études cliniques, d'éventuels effets indésirables hépatiques ne peuvent toutefois pas être totalement exclus dans des cas rares.
Patientes présentant une altération de la fonction hépatique
L'utilisation de l'élinzanétant n'est pas recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée. Si ces patientes sont tout de même traitées par Lynkuet, les valeurs hépatiques doivent être étroitement surveillées (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Traitement hormonal substitutif (THS)
L'utilisation concomitante de l'élinzanétant et d'un THS n'a pas été étudiée. Par conséquent, l'utilisation de Lynkuet avec un HRT systémique n'est pas recommandée.
Ménopause induite par des médicaments
L'élinzanétant n'a été étudié que chez les patientes ayant eu une ménopause naturelle ou chirurgicale. Aucune donnée relative à l'efficacité et la sécurité n'est disponible sur le traitement des symptômes vasomoteurs en cas de ménopause induite par des médicaments (p.ex. avec un traitement par des analogues de la GnRH). La décision de traiter ces femmes par l'élinzanétant doit être basée sur une évaluation du bénéfice-risque individuelle.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Ce médicament contient 75 mg de sorbitol (E 420) par capsule molle. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant
L'élinzanétant est métabolisé principalement par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et est un substrat pour la protéine de transport P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent avoir une influence sur la clairance de l'élinzanétant.
Chez les patientes qui prennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, vérapamil), la dose quotidienne recommandée de Lynkuet est de 60 mg (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
L'utilisation concomitante de Lynkuet et de jus de pamplemousse n'est pas recommandée.
Étant donné que l'élinzanétant a une grande perméabilité membranaire et est principalement éliminé par métabolisme, des interactions cliniquement pertinentes avec les inhibiteurs de la P-gp ne sont pas attendues.
Le tableau 1 présente le rapport des moyennes géométriques ( "geometric mean ratio" [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques de l'élinzanétant en cas d'administration avec/sans traitement concomitant (intervalle de confiance [IC] à 90 %).
Tableau 1: Interactions entre l'élinzanétant et d'autres médicaments en termes d'influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant
Principe actif Répercussions sur Recommandation
(schéma posologique) la concentration du
médicament GMR (IC
à 90 %) de l'élinzan
étant
Itraconazole 200 mg Cmax: 3,31 (2,74-4,0 L'élinzanétant ne doit pas être utilisé en concomitance
(inhibiteur puissant 0) ASC: 6,32 (5,36; avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex.
du CYP3A4 et de la 7,44) itraconazole, clarithromycine, ritonavir ou cobicistat)
P-gp) Élinzanétant (voir "Contre-indications" ). D'après les prédictions
120 mg des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie
(PBPK), une dose quotidienne de 60 mg d'élinzanétant
est recommandée chez les patientes qui prennent des
inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine,
ciprofloxacine, fluconazole, vérapamil). Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire en cas
d'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du
CYP3A4.
Carbamazépine 600 Cmax: 0,56 (0,50,0,6 Les inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 peuvent
mg (inducteur 2) ASC: 0,36 (0,31; entraîner une diminution de l'efficacité (voir "Mises
puissant du CYP3A4 0,41) en garde et précautions" ).
et de la P-gp)
Élinzanétant 120 mg
Ésoméprazole 40 mg Cmax: 1,01 (0,87;1,1 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de
Élinzanétant 120 mg 8) prise concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons
et d'élinzanétant.
Effet de l'élinzanétant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, l'élinzanétant est un inhibiteur et un inducteur du CYP3A4 humain. En outre, in vitro, l'élinzanétant est un inhibiteur des transporteurs BCRP, P-gp et OATP1B3. L'élinzanétant pourrait donc avoir une influence sur l'exposition aux médicaments qui sont principalement éliminés par le CYP3A4 ou les transporteurs BCRP, P-gp et OATP1B3. Des études cliniques d'interaction effectuées avec le midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, ont révélé que l'élinzanétant à dose thérapeutique est un inhibiteur faible du CYP3A4 chez l'humain.
Une légère augmentation de l'exposition a été observée après administration concomitante d'élinzanétant et de rosuvastatine, un substrat de la BCRP et de l'OATP.
Aucun effet clinique pertinent n'a été observé sur l'exposition au dabigatran, un substrat de la P-gp, après administration concomitante d'élinzanétant.
Le tableau 2 présente le rapport des moyennes géométriques ( "geometric mean ratio" [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques du traitement concomitant en cas d'administration avec/sans élinzanétant (intervalle de confiance [IC] à 90 %).
Tableau 2: Interactions entre l'élinzanétant et d'autres médicaments en termes d'effet de l'élinzanétant sur d'autres médicaments
Principe actif Répercussions sur la Recommandation
(schéma posologique) concentration du
médicament GMR (IC à 90
%) de l'élinzanétant
Élinzanétant, doses Cmax: 1,49 (1,36; 1,64) La prudence est de mise en cas d'administration
quotidiennes multipl ASC: 1,80 (1,61; 2,00) concomitante de l'élinzanétant et de substrats du
es de 120 mg CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite (p.ex.
Midazolam 1 mg ciclosporine, fentanyl ou tacrolimus) Se conformer
(substrat sensible également aux instructions figurant dans
du CYP3A4) l'information professionnelle de ces substrats du
CYP3A4.
Élinzanétant 120 mg Cmax: 1,28 (1,11; L'élinzanétant peut être utilisé avec les
Rosuvastatine 5 mg 1,48)ASC: 1,23 (1,07; substrats de la BCRP.
1,40)
Élinzanétant, doses Tamoxifène: 1,06 (1,00; L'élinzanétant peut être utilisé avec le
quotidiennes multipl 1,13), 4-hydroxytamoxifèn tamoxifène.
es de 120 mg e: 1,12 (1,06; 1,18),
Tamoxifène, doses N-desméthyltamoxifène:
quotidiennes multipl 0,98 (0,93; 1,03),
es de 20 mg Endoxifène: 1,00 (0,94;
1,07)
Élinzanétant 120 mg Cmax: 1,15 (0,75; 1,76) L'élinzanétant peut être utilisé avec les
Dabigatran 75 mg ASC: 1,19 (0,79; 1,81) substrats de la P-gp.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'élinzanétant chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir "Données précliniques" ).
Lynkuet n'est pas indiqué pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuel passage de l'élinzanétant ou de ses métabolites dans le lait maternel humain et on ne sait pas si l'élinzanétant pourrait avoir une influence sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité.
L'élinzanétant et ses métabolites passent dans le lait chez l'animal (voir "Données précliniques" ). Les concentrations d'élinzanétant étaient plus élevées dans le lait que dans le plasma. L'utilisation de Lynkuet n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'influence potentielle de l'élinzanétant sur la fertilité humaine.
Chez la rate, une altération de la fertilité a été observée après des expositions nettement supérieures à l'exposition à la posologie thérapeutique chez l'humain (voir "Données précliniques" ).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'aptitude à la conduite a été évaluée après l'administration d'élinzanétant dans le cadre d'une étude clinique à l'aide d'une simulation de conduite sur ordinateur. En comparaison avec le placebo, une légère altération de l'aptitude à la conduite a été observée après la première administration, mais pas après des prises multiples. La valeur seuil prédéfinie validée indiquant une altération de l'aptitude à la conduite n'a toutefois pas été dépassée.
Il faut cependant informer l'utilisatrice d'être prudente lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines si des symptômes tels que fatigue, étourdissement ou envie de dormir surviennent pendant le traitement par Lynkuet (voir "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" ).
Effets indésirablesLes informations sur le profil de sécurité se basent sur les données issues de 4 études de phase II et III, au cours desquelles au total n = 1 113 patientes post-ménopausées présentant des SVM ont reçu au moins une dose d'élinzanétant 120 mg. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥5 %) avec l'élinzanétant étaient les céphalées et la fatigue.
Les effets indésirables observés lors des études cliniques sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (selon la classification MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent: ≥1/10, fréquent: ≥1/100 à < 1/10, occasionnel: ≥1/1 000 à < 1/100, rare: ≥1/10 000 à < 1/1 000, très rare: < 1/10 000.
Tableau 3: Effets indésirables observés avec l'élinzanétant
Classe de systèmes d'organes Fréquent
(MedDRA)
Affections du système nerveux Céphalée Envie de dormir Étourdissement
Affections gastro-intestinales Douleurs épigastriques Diarrhées
Affections de la peau et du tissu Éruption (comprenant exanthème maculo-papuleux, exanthème
sous-cutané papuleux et exanthème prurigineux)
Affections musculosquelettiques et Crampes musculaires/tension musculaire
du tissu conjonctif
Troubles généraux Fatigue/asthénie
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
Symptômes
Des doses uniques allant jusqu'à 600 mg d'élinzanétant ont été évaluées dans le cadre d'études cliniques effectuées chez des sujets sains. Les effets indésirables qui étaient survenus à des doses élevées étaient comparables à ceux observés à la dose thérapeutique, ils apparaissaient toutefois un peu plus fréquemment et étaient d'intensité modérément plus élevée. Aucun autre effet indésirable n'a été observé lors de l'administration de doses quotidiennes allant jusqu'à 240 mg pendant 5 jours. Des effets toxiques limitant la dose n'ont pas été observés dans la plage posologique évaluée.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
En cas de surdosage, la patiente doit être étroitement surveillée. Un traitement de soutien adapté aux symptômes doit être envisagé.
Propriétés/EffetsCode ATC
G02CX07
Mécanisme d'action
L'élinzanétant est un antagoniste sélectif non hormonal des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) et de la neurokinine 3 (NK3) qui bloque la signalisation des récepteurs NK1 et NK3 au niveau des neurones kisspeptine, neurokinine B et dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale impliquée dans la thermorégulation et la régulation du sommeil. La baisse du taux d'œstrogènes pendant la ménopause est associée à une hyperactivation des neurones KNDy situés dans l'hypothalamus, ce qui induit une modification de l'activité du centre thermorégulateur et du centre régulateur du sommeil. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
L'élinzanétant a une grande affinité pour les récepteurs NK1 humains (valeurs de pKi de 8,7 à 10,2) et les récepteurs NK3 humains (valeurs pKi de 8,0 à 8,8), mais pas pour les récepteurs NK2 humains (pKi de seulement 6,0). L'élinzanétant est plus de 100 fois plus sélectif pour le récepteur NK3 humain et plus de 300 fois plus sélectif pour le récepteur NK1 humain que pour de nombreux autres récepteurs non NK et pour les off-targets.
Pharmacodynamique
Pharmacodynamique de sécurité
Aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle Qtc n'a été observé après administration d'une dose unique d'élinzanétant par voie orale à des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études OASIS 1 et 2) réalisées chez au total n = 796 patientes post-ménopausées. Les patientes âgées de 40 à 65 ans ayant présenté, au cours d'une phase de sélection, au moins 50 bouffées de chaleur modérées à sévères pendant une période de 7 jours consécutifs pouvaient être incluses. Les patientes ont été traitées lors d'une phase en double aveugle d'une durée de 12 semaines soit par 120 mg d'élinzanétant soit par un placebo. Ensuite, toutes les patientes ont reçu 120 mg d'élinzanétant pendant 14 semaines supplémentaires.
L'âge moyen des patientes incluses était de 54,6 ans. 80,4 % des patientes étaient d'origine caucasienne, 17,1 % d'origine noire ou afro-américaine et 0,5 % d'origine asiatique.
La population de l'étude comprenait des patientes en ménopause naturelle et des patientes ayant subi une hystérectomie (39 %) ou une ovariectomie (21 %). 31 % des patientes avaient déjà suivi un traitement hormonal substitutif (THS).
Chacune des études comprenait quatre critères d'évaluation principaux, à savoir la variation moyenne de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères de l'inclusion à la semaine 4 et 12, en prenant en compte autant les SVM survenant dans la journée que les SVM nocturnes. À cet effet, la survenue des bouffées de chaleur a été saisie dans un journal électronique. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la variation moyenne de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères de l'inclusion à la semaine 1 selon le journal rempli quotidiennement, la variation moyenne de l'auto-évaluation par les patientes (patient reported outcome, PRO) au moyen du score T total du questionnaire PROMIS SD SF 8b évaluant les troubles du sommeil et du score total du questionnaire MENQOL évaluant la qualité de vie en lien avec la ménopause de l'inclusion à la semaine 12.
Une supériorité statistiquement significative de l'élinzanétant par rapport au placebo a été démontrée concernant les quatre critères d'évaluation principaux pour les deux études. D'après les données groupées des deux études, le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué avec l'élinzanétant jusqu'à la semaine 12 de 9,2 par rapport à la valeur à l'inclusion de 14,0. Avec le placebo, la diminution a été de 6,0 durant cette période par rapport à la valeur à l'inclusion de 15,2. Après seulement 4 semaines, une différence significative et cliniquement pertinente a été observée entre l'élinzanétant (diminution des SVM de 8,05 par jour) et le placebo (diminution de 4,9).
Le score de sévérité à l'inclusion était d'env. 2,5 dans les deux groupes de traitement. Il a diminué de 0,9 avec l'élinzanétant et de 0,6 avec le placebo jusqu'à la semaine 12. Là aussi, après seulement 4 semaines, une différence significative a été observée entre les deux groupes. Les résultats des critères d'évaluation secondaires étudiés (dont le score T total du questionnaire PROMIS SD SF 8b évaluant les troubles du sommeil et le score total du questionnaire MENQOL évaluant la qualité de vie en lien avec la ménopause) étaient cohérents à cet égard.
Dès la première semaine de traitement, une diminution cliniquement pertinente de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères a été observée. L'efficacité s'est maintenue pendant les 26 semaines de traitement.
L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans une autre étude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude OASIS 3), réalisée chez n = 628 femmes post-ménopausées, pendant une durée maximale de 12 mois. L'efficacité de l'élinzanétant s'est maintenue jusqu'à la fin du traitement.
Sécurité endométriale
La sécurité endométriale de l'élinzanétant a été évaluée au cours des études OASIS 1 et 2 (chacune d'une durée de 6 mois) et de l'étude OASIS 3 (d'une durée de 12 mois) au moyen d'une échographie transvaginale et de biopsies de l'endomètre. On disposait de biopsies évaluables de 116 patientes après une durée de traitement de 12 mois par l'élinzanétant. L'échographie transvaginale n'a révélé aucun indice d'augmentation de l'épaisseur de l'endomètre. L'examen des biopsies de l'endomètre n'a pas mis en évidence de cas d'hyperplasie de l'endomètre ou de tumeurs malignes de l'endomètre.
Sécurité osseuse
Des examens d'imagerie DEXA visant à mesurer la densité minérale osseuse (DMO) ont été réalisés dans un sous-groupe de n = 343 patientes de l'étude OASIS 3 à l'inclusion et après un traitement d'une durée de 12 mois. La variation moyenne en pourcentage de la DMO par rapport à l'inclusion était comparable avec l'élinzanétant et avec le placebo et correspondait à la variation par an attendue dans ce groupe d'âge.
PharmacocinétiqueLes variables d'exposition à l'élinzanétant à l'état d'équilibre chez les femmes présentant des SVM qui prennent 120 mg d'élinzanétant par jour sont les suivantes: L'ASC (0-24) ss est de 8572,0 h-µg/l avec un coefficient de variation (CV) géométrique de 46,7 %. La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre (Cmax, ss) est de 1 422,7 µg/l avec un CV géométrique de 34,8 %.
L'élinzanétant est pratiquement insoluble dans l'eau et légèrement soluble en milieu acide.
Absorption
La Cmax et l'ASC de l'élinzanétant ont augmenté de manière disproportionnelle dans la plage posologique comprise entre 40 et 160 mg une fois par jour.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes 5 à 7 jours après la prise quotidienne d'élinzanétant, une accumulation modérée (< 2 fois plus élevée) ayant été observée.
L'intervalle de temps médian jusqu'à ce que la Cmax d'élinzanétant soit atteinte était de 1,0 (1 à 4) heure. La biodisponibilité absolue de l'élinzanétant est de 52 %.
Après la prise de nourriture, une prolongation du Tmax atteignant 2,5 à 3,5 heures après l'administration de la dose et une réduction de la Cmax d'env. 70 % et de l'ASC de 30 à 40 % ont été observées. La concentration plasmatique minimale Ctrough est restée inchangée indépendamment de la prise de nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) de l'élinzanétant était de 137 l, ce qui indique une importante distribution extravasculaire. La liaison de l'élinzanétant aux protéines plasmatiques est importante (99,7 %) et est sujette à des variabilités liées au cycle nycthéméral. Le rapport sang/plasma se situe entre 0,6 et 0,7.
L'exposition à l'élinzanétant dans le cerveau humain a été démontrée dans des essais cliniques au moyen d'une tomographie par émission de positons (TEP).
Métabolisme
L'élinzanétant est principalement transformé par le CYP3A4 en trois métabolites actifs. Ces métabolites ont un effet aussi puissant sur les récepteurs NK1 et NK3 humains que l'élinzanétant.
À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de l'ASCss dans le plasma correspondait pour les trois principaux métabolites respectivement à 53 %, 29 % et 27 % de l'ASCss de la substance mère (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population [popPC]).
Élimination
La clairance de l'élinzanétant était de 8,77 l/h après administration d'une dose unique par voie intraveineuse.
Après administration orale d'élinzanétant, env. 90 % de la dose ont été éliminés par les selles (principalement sous forme de métabolites) et moins de 1 % avec l'urine. La demi-vie de l'élinzanétant était d'env. 45 heures chez les femmes présentant des symptômes vasomoteurs.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe A de Child-Pugh (troubles légers), une augmentation de 1,2 fois de la Cmax et une augmentation de 1,5 fois de l'ASC (0-24) ont été observées après l'administration de doses multiples de 120 mg d'élinzanétant en comparaison avec les femmes ayant une fonction hépatique normale. Chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe B de Child-Pugh (troubles modérés), la Cmax moyenne et l'ASC (0-24) moyenne de l'élinzanétant ont augmenté de 2,3 fois.
L'élinzanétant n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe C de Child-Pugh (troubles sévères).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patientes présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2), une augmentation de 2,3 fois de la Cmax, non liée et une augmentation de 2,2 fois de l'ASC non liée ont été observées après l'administration d'une dose unique de 120 mg d'élinzanétant. Chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m2), une augmentation de 1,9 fois de la Cmax, non liée et de l'ASC non liée a été observée.
Chez les patientes présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, les analyses pharmacocinétiques de population des données issues des études cliniques ont mis en évidence une exposition similaire (ASC) à l'élinzanétant et une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'élinzanétant similaire à celles observées chez des patientes ayant une fonction rénale normale.
L'élinzanétant n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m2).
L'âge, l'IMC, l'origine (caucasienne, noire ou afro-américaine) et l'ethnie n'avaient aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant.
Données précliniquesToxicité systémique
Des études sur la toxicité avec une administration répétée d'élinzanétant ont été effectuées chez le rat et le singe cynomolgus. Chez les rates, l'administration quotidienne d'élinzanétant pendant 4 semaines à des doses de 100 mg/kg/jour (40 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine) a entraîné la production de mucus de l'épithélium vaginal, une atrophie utérine et des corps jaunes persistants.
Lors d'une étude d'une durée de 13 semaines effectuée chez le rat, le traitement par l'élinzanétant administré quotidiennement deux fois par jour aux mâles à des doses ≥50 mg/kg/jour et aux femelles à des doses ≥20 mg/kg/jour (respectivement 4 et 7 fois l'ASC (0–24 h) par rapport à la dose thérapeutique humaine) a provoqué des tremblements et des contractions musculaires (observées pour la première fois le 24e jour) et des convulsions (à partir du 34e jour) chez 10 des 106 animaux.
Au cours de la même étude, l'administration quotidienne d'élinzanétant à partir de doses de 100 mg/kg/jour (16 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine) a induit une dégénérescence et une nécrose musculosquelettique. Des convulsions ont également été observées dans le cadre d'une étude d'une durée de 2 ans effectuée chez le rat à partir de doses de 60 mg/kg/jour (20 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Chez le singe cynomolgus, l'administration quotidienne d'élinzanétant à partir de doses de 60 mg/kg/jour deux fois par jour pendant 39 semaines a entraîné une diminution de l'activité cyclique ovarienne.
En outre, des diarrhées ont été observées chez les femelles à une dose de 80 mg/kg/jour et chez les mâles non seulement à une dose de 30 mg/kg/jour, mais aussi à une dose de 80 mg/kg/jour. L'exposition (ASC (0-24h)) à ces doses était comparable à celle observée à la dose recommandée chez l'humain.
Toxicité pour la reproduction
Dans le cadre des études sur le développement embryofœtal effectuées avec l'élinzanétant, aucun indice de létalité ou de tératogénicité embryofœtale n'a été relevé à des doses élevées allant jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 140 mg/kg/jour chez le lapin (respectivement 23 fois et 1 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Au cours de l'étude sur la fertilité et le développement embryofœtal précoce effectuée chez la rate, une proportion accrue de pertes d'embryons pré- et post-implantatoires entraînant une diminution de la taille des portées et une réduction du poids corporel des fœtus, a été constatée à la dose de 100 mg/kg/jour (16 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine). Ces effets n'ont pas été observés après l'administration de doses de 25 mg/kg/jour (4 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Lors des études sur le développement prénatal et postnatal effectuées chez le rat, des pertes post-implantatoires, une prolongation de la durée de gestation, une mise bas retardée et une dystocie chez les femelles F0 et un poids réduit des jeunes animaux ont été observés à des doses de 100 mg/kg/jour (23 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine). Un nombre accru de pertes totales de la portée, et en conséquence, une diminution de la viabilité des jeunes animaux ont été observés le 5e jour postnatal à des doses correspondant à l'exposition thérapeutique humaine.
Après administration d'élinzanétant radiomarqué à des rates allaitantes, env. 6 % de la dose d'élinzanétant ont été excrétés dans le lait.
Génotoxicité
Aucun potentiel génotoxique de l'élinzanétant n'a été mis en évidence lors d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, comprenant un test de mutation bactérienne (test d'Ames), un test de lymphome de souris et un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo effectués chez le rat. Les tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames et test du micronoyau) effectués sur les principaux métabolites humains de l'élinzanétant se sont également révélés négatifs.
Carcinogénicité
Une augmentation des tumeurs utérines et des lymphomes a été rapportée dans le cadre d'une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans effectuée avec l'élinzanétant chez le rat. Ces anomalies ont été observées à partir d'une dose de 60 mg/kg/jour correspondant au moins à 29 fois l'ASC (0-24) totale à la dose thérapeutique humaine et ne sont donc pas considérées comme étant cliniquement pertinentes. Ces effets n'ont pas été observés à une dose correspondant à 7 fois l'ASC (0-24) totale à la dose thérapeutique humaine. L'incidence accrue de tumeurs utérines chez des rates âgées, subissant une sénescence reproductive associée à une diminution marquée du poids corporel, est similaire aux effets qui sont observés dans le cadre des études de restriction alimentaire effectuées chez le rat et en cas d'hypoprolactinémie chronique induite par les médicaments, un mécanisme d'action spécifique au rat, qui n'est pas pertinent chez l'humain.
Lors d'une étude sur la carcinogénicité d'une durée de 26 semaines effectuée avec l'élinzanétant chez des souris transgéniques, aucune tumeur liée au médicament n'a été observée à la dose maximale de 85 ou 70 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles (respectivement 3 et 2 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Pharmacologie de sécurité
Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacodynamique secondaire, la pharmacologie de sécurité et le potentiel d'abus n'ont dans l'ensemble pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans le cadre d'une batterie de base d'études sur la pharmacologie de sécurité, l'élinzanétant n'a induit aucun effet respiratoire aigu ou neurocomportemental chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg; à cette dose, la Cmax non liée était au moins 10 fois plus élevée que la Cmax humaine de 1 423 ng/ml (= 7,1 nM libre) à une dose de 120 mg/jour. Lors d'une étude évaluant les effets cardiovasculaires effectuée chez le singe, une légère augmentation réversible du rythme cardiaque (allant jusqu'à 15 %) et une diminution minime de la température corporelle (allant jusqu'à 0,63°C) sont survenues à des doses uniques de 20 et 60 mg/kg; aucune modification n'a été constatée à la faible dose de 6 mg/kg. Les concentrations maximales de principe actif dans le plasma avec une dose de 6 mg/kg étaient comparables aux concentrations observées après l'administration de la dose thérapeutique de 120 mg/jour chez les patientes et étaient jusqu'à 20 fois plus élevées avec une dose de 60 mg/kg.
L'élinzanétant n'a pas de potentiel proarythmique in vitro à des concentrations allant jusqu'à 1,91 micromolaire (correspondant à 300 fois la dose thérapeutique chez l'humain se basant sur la Cmax, non liée) et in vivo (singe) à la dose de 60 mg/kg (correspondant à 15 fois la dose thérapeutique chez l'humain se basant sur la Cmax, non liée).
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Numéro d’autorisation69917 (Swissmedic).
PrésentationEmballages de 24, 60 ou 180 (3 x 60) capsules molles. (B)
Titulaire de l’autorisationBayer (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’informationJuin 2025
|
