Propriétés/Effets

Code ATC
G02CX07
Mécanisme d'action
L'élinzanétant est un antagoniste sélectif non hormonal des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) et de la neurokinine 3 (NK3) qui bloque la signalisation des récepteurs NK1 et NK3 au niveau des neurones kisspeptine, neurokinine B et dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale impliquée dans la thermorégulation et la régulation du sommeil. La baisse du taux d'œstrogènes pendant la ménopause ou le blocage de l'action des œstrogènes par un traitement endocrinien adjuvant sont associés à une hyperactivation des neurones KNDy situés dans l'hypothalamus, ce qui induit une modification de l'activité du centre thermorégulateur et du centre régulateur du sommeil. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
L'élinzanétant a une grande affinité pour les récepteurs NK1 humains (valeurs de pKi de 8,7 à 10,2) et les récepteurs NK3 humains (valeurs pKi de 8,0 à 8,8), mais pas pour les récepteurs NK2 humains (pKi de seulement 6,0). L'élinzanétant est plus de 100 fois plus sélectif pour le récepteur NK3 humain et plus de 300 fois plus sélectif pour le récepteur NK1 humain que pour de nombreux autres récepteurs non NK et pour les off-targets.
Pharmacodynamique
Pharmacodynamique de sécurité
Aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle Qtc n'a été observé après administration d'une dose unique d'élinzanétant par voie orale à des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée.
Efficacité clinique
Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères chez les patientes postménopausées
L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études OASIS 1 et 2) réalisées chez au total n = 796 patientes post-ménopausées. Les patientes âgées de 40 à 65 ans ayant présenté, au cours d'une phase de sélection, au moins 50 bouffées de chaleur modérées à sévères pendant une période de 7 jours consécutifs pouvaient être incluses. Les patientes ont été traitées lors d'une phase en double aveugle d'une durée de 12 semaines soit par 120 mg d'élinzanétant soit par un placebo. Ensuite, toutes les patientes ont reçu 120 mg d'élinzanétant pendant 14 semaines supplémentaires.
L'âge moyen des patientes incluses était de 54,6 ans. 80,4 % des patientes étaient d'origine caucasienne, 17,1 % d'origine noire ou afro-américaine et 0,5 % d'origine asiatique.
La population de l'étude comprenait des patientes en ménopause naturelle et des patientes ayant subi une hystérectomie (39 %) ou une ovariectomie (21 %). 31 % des patientes avaient déjà suivi un traitement hormonal substitutif (THS).
Chacune des études comprenait quatre critères d'évaluation principaux, à savoir la variation moyenne de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères de l'inclusion à la semaine 4 et 12, en prenant en compte autant les SVM survenant dans la journée que les SVM nocturnes. À cet effet, la survenue des bouffées de chaleur a été saisie dans un journal électronique. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la variation moyenne de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères de l'inclusion à la semaine 1 selon le journal rempli quotidiennement, la variation moyenne de l'auto-évaluation par les patientes (patient reported outcome, PRO) au moyen du score T total du questionnaire PROMIS SD SF 8b évaluant les troubles du sommeil et du score total du questionnaire MENQOL évaluant la qualité de vie en lien avec la ménopause de l'inclusion à la semaine 12.
Une supériorité statistiquement significative de l'élinzanétant par rapport au placebo a été démontrée concernant les quatre critères d'évaluation principaux pour les deux études. D'après les données groupées des deux études, le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué avec l'élinzanétant jusqu'à la semaine 12 de 9,2 par rapport à la valeur à l'inclusion de 14,0. Avec le placebo, la diminution a été de 6,0 durant cette période par rapport à la valeur à l'inclusion de 15,2. Après seulement 4 semaines, une différence significative et cliniquement pertinente a été observée entre l'élinzanétant (diminution des SVM de 8,05 par jour) et le placebo (diminution de 4,9).
Le score de sévérité à l'inclusion était d'env. 2,5 dans les deux groupes de traitement. Il a diminué de 0,9 avec l'élinzanétant et de 0,6 avec le placebo jusqu'à la semaine 12. Là aussi, après seulement 4 semaines, une différence significative a été observée entre les deux groupes. Les résultats des critères d'évaluation secondaires étudiés (dont le score T total du questionnaire PROMIS SD SF 8b évaluant les troubles du sommeil et le score total du questionnaire MENQOL évaluant la qualité de vie en lien avec la ménopause) étaient cohérents à cet égard.
Dès la première semaine de traitement, une diminution cliniquement pertinente de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères a été observée. L'efficacité s'est maintenue pendant les 26 semaines de traitement.
L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans une autre étude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude OASIS 3), réalisée chez n = 628 femmes post-ménopausées, pendant une durée maximale de 12 mois. L'efficacité de l'élinzanétant s'est maintenue jusqu'à la fin du traitement.
Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères provoqués par un traitement endocrinien adjuvant
L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et multicentrique (OASIS 4) menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. Au total, n = 474 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit l'élinzanétant, soit un placebo, une fois par jour avant le coucher pendant une période de 12 semaines, suivie d'un traitement par l'élinzanétant pendant 40 semaines, ce qui correspond à une durée totale de traitement pouvant aller jusqu'à 52 semaines. Les patientes présentant au moins 35 bouffées de chaleur modérées à sévères par semaine, y compris des bouffées de chaleur nocturnes, ont été incluses dans l'étude OASIS 4. Toutes les patientes ont reçu concomitamment un traitement endocrinien adjuvant par tamoxifène (56% au total, dont 27% recevaient concomitamment de la GnRH) ou par inhibiteurs de l'aromatase (44% au total, dont 31% recevaient concomitamment de la GnRH).
L'âge moyen des patientes incluses était de 51 ans (fourchette d'âge: 28 à 70 ans). 88,2% des patientes étaient de race blanche, 1,5% noires ou afro-américaines, 0,4% asiatiques et 2,5% d'origine hispanique ou latino-américaine. La population étudiée comprenait des patientes ayant déjà subi une hystérectomie (12,4%) ou une ovariectomie unilatérale ou bilatérale (12,2%). Les critères d'évaluation principaux étaient la variation moyenne de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères entre le début de l'étude et les semaines 4 et 12, y compris les bouffées de chaleur diurnes et nocturnes, mesurées à l'aide d'un journal électronique.
Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la variation moyenne de l'auto-évaluation des patientes (résultat rapporté par la patiente, PRO) à l'aide du score T global PROMIS SD SF 8b pour l'évaluation des troubles du sommeil, et le score global MENQOL pour l'évaluation de la qualité de vie liée à la ménopause, entre le début de l'étude et la semaine 12.
Le groupe traité par l'élinzanétant a présenté une réduction statistiquement significative de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères entre le début de l'étude et les semaines 4 et 12, par rapport au placebo.
Sous élinzanétant, le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué de 7,5 par rapport à la valeur initiale de 11,4 jusqu'à la semaine 12. Sous placebo, la diminution sur cette période était de 4,2, pour une valeur initiale de 11,5. Au bout de 4 semaines, une différence significative a été observée entre l'élinzanétant (diminution de 6,5 SVM par jour) et le placebo (diminution de 3). Chez les patientes ayant reçu un traitement endocrinien adjuvant par tamoxifène ou par inhibiteurs de l'aromatase, la réduction du nombre quotidien moyen de SVM modérés à sévères à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale était, en moyenne (écart-type), la suivante:
-Sous-groupe "tamoxifène" : -8,07 (7,15) dans le groupe élinzanétant [N = 160] contre -3,01 (4,90) dans le groupe placebo [N = 85];
-Sous-groupe des inhibiteurs de l'aromatase: -7,39 (4,72) [N = 132] dans le groupe élinzanétant contre -5,84 (7,07) [N = 62] dans le groupe placebo.
Pour l'élinzanétant, une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée pour les critères d'évaluation secondaires clés que sont l'amélioration du score T global PROMIS SD SF 8b (troubles du sommeil) et du score global MENQOL de qualité de vie à la ménopause, entre l'évaluation initiale et la semaine 12.
Le score PROMIS SD SF 8b était d'environ 60,6 et 60,5 respectivement pour le groupe élinzanétant et le groupe placebo au début de l'étude. À la semaine 12, il avait diminué de 10 avec l'élinzanétant et de 3,9 avec le placebo. Le score global MENQOL à l'inclusion était d'environ 4,8 pour les groupes élinzanétant et placebo. À la semaine 12, il avait diminué de 1,2 avec l'élinzanétant et de 0,55 avec le placebo.
Sécurité endométriale
La sécurité endométriale de l'élinzanétant a été évaluée au cours des études OASIS 1 et 2 (chacune d'une durée de 6 mois) et de l'étude OASIS 3 (d'une durée de 12 mois) au moyen d'une échographie transvaginale et de biopsies de l'endomètre. On disposait de biopsies évaluables de 116 patientes après une durée de traitement de 12 mois par l'élinzanétant. L'échographie transvaginale n'a révélé aucun indice d'augmentation de l'épaisseur de l'endomètre. L'examen des biopsies de l'endomètre n'a pas mis en évidence de cas d'hyperplasie de l'endomètre ou de tumeurs malignes de l'endomètre.
Sécurité osseuse
Des examens d'imagerie DEXA visant à mesurer la densité minérale osseuse (DMO) ont été réalisés dans un sous-groupe de n = 343 patientes de l'étude OASIS 3 à l'inclusion et après un traitement d'une durée de 12 mois. La variation moyenne en pourcentage de la DMO par rapport à l'inclusion était comparable avec l'élinzanétant et avec le placebo et correspondait à la variation par an attendue dans ce groupe d'âge.