Pharmacocinétique

Les variables d'exposition à l'élinzanétant à l'état d'équilibre chez les femmes présentant des SVM qui prennent 120 mg d'élinzanétant par jour sont les suivantes: L'ASC (0-24) ss est de 8572,0 h-µg/l avec un coefficient de variation (CV) géométrique de 46,7 %. La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre (Cmax, ss) est de 1 422,7 µg/l avec un CV géométrique de 34,8 %.
L'élinzanétant est pratiquement insoluble dans l'eau et légèrement soluble en milieu acide.
Absorption
La Cmax et l'ASC de l'élinzanétant ont augmenté de manière disproportionnelle dans la plage posologique comprise entre 40 et 160 mg une fois par jour.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes 5 à 7 jours après la prise quotidienne d'élinzanétant, une accumulation modérée (< 2 fois plus élevée) ayant été observée.
L'intervalle de temps médian jusqu'à ce que la Cmax d'élinzanétant soit atteinte était de 1,0 (1 à 4) heure. La biodisponibilité absolue de l'élinzanétant est de 52 %.
Après la prise de nourriture, une prolongation du Tmax atteignant 2,5 à 3,5 heures après l'administration de la dose et une réduction de la Cmax d'env. 70 % et de l'ASC de 30 à 40 % ont été observées. La concentration plasmatique minimale Ctrough est restée inchangée indépendamment de la prise de nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) de l'élinzanétant était de 137 l, ce qui indique une importante distribution extravasculaire. La liaison de l'élinzanétant aux protéines plasmatiques est importante (99,7 %) et est sujette à des variabilités liées au cycle nycthéméral. Le rapport sang/plasma se situe entre 0,6 et 0,7.
L'exposition à l'élinzanétant dans le cerveau humain a été démontrée dans des essais cliniques au moyen d'une tomographie par émission de positons (TEP).
Métabolisme
L'élinzanétant est principalement transformé par le CYP3A4 en trois métabolites actifs. Ces métabolites ont un effet aussi puissant sur les récepteurs NK1 et NK3 humains que l'élinzanétant.
À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de l'ASCss dans le plasma correspondait pour les trois principaux métabolites respectivement à 53 %, 29 % et 27 % de l'ASCss de la substance mère (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population [popPC]).
Élimination
La clairance de l'élinzanétant était de 8,77 l/h après administration d'une dose unique par voie intraveineuse.
Après administration orale d'élinzanétant, env. 90 % de la dose ont été éliminés par les selles (principalement sous forme de métabolites) et moins de 1 % avec l'urine. La demi-vie de l'élinzanétant était d'env. 45 heures chez les femmes présentant des symptômes vasomoteurs.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe A de Child-Pugh (troubles légers), une augmentation de 1,2 fois de la Cmax et une augmentation de 1,5 fois de l'ASC (0-24) ont été observées après l'administration de doses multiples de 120 mg d'élinzanétant en comparaison avec les femmes ayant une fonction hépatique normale. Chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe B de Child-Pugh (troubles modérés), la Cmax moyenne et l'ASC (0-24) moyenne de l'élinzanétant ont augmenté de 2,3 fois.
L'élinzanétant n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe C de Child-Pugh (troubles sévères).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patientes présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2), une augmentation de 2,3 fois de la Cmax, non liée et une augmentation de 2,2 fois de l'ASC non liée ont été observées après l'administration d'une dose unique de 120 mg d'élinzanétant. Chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m2), une augmentation de 1,9 fois de la Cmax, non liée et de l'ASC non liée a été observée.
Chez les patientes présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, les analyses pharmacocinétiques de population des données issues des études cliniques ont mis en évidence une exposition similaire (ASC) à l'élinzanétant et une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'élinzanétant similaire à celles observées chez des patientes ayant une fonction rénale normale.
L'élinzanétant n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m2).
L'âge, l'IMC, l'origine (caucasienne, noire ou afro-américaine) et l'ethnie n'avaient aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant.