Données précliniques

Toxicité systémique
Des études sur la toxicité avec une administration répétée d'élinzanétant ont été effectuées chez le rat et le singe cynomolgus. Chez les rates, l'administration quotidienne d'élinzanétant pendant 4 semaines à des doses de 100 mg/kg/jour (40 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine) a entraîné la production de mucus de l'épithélium vaginal, une atrophie utérine et des corps jaunes persistants.
Lors d'une étude d'une durée de 13 semaines effectuée chez le rat, le traitement par l'élinzanétant administré quotidiennement deux fois par jour aux mâles à des doses ≥50 mg/kg/jour et aux femelles à des doses ≥20 mg/kg/jour (respectivement 4 et 7 fois l'ASC (0–24 h) par rapport à la dose thérapeutique humaine) a provoqué des tremblements et des contractions musculaires (observées pour la première fois le 24e jour) et des convulsions (à partir du 34e jour) chez 10 des 106 animaux.
Au cours de la même étude, l'administration quotidienne d'élinzanétant à partir de doses de 100 mg/kg/jour (16 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine) a induit une dégénérescence et une nécrose musculosquelettique. Des convulsions ont également été observées dans le cadre d'une étude d'une durée de 2 ans effectuée chez le rat à partir de doses de 60 mg/kg/jour (20 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Chez le singe cynomolgus, l'administration quotidienne d'élinzanétant à partir de doses de 60 mg/kg/jour deux fois par jour pendant 39 semaines a entraîné une diminution de l'activité cyclique ovarienne.
En outre, des diarrhées ont été observées chez les femelles à une dose de 80 mg/kg/jour et chez les mâles non seulement à une dose de 30 mg/kg/jour, mais aussi à une dose de 80 mg/kg/jour. L'exposition (ASC (0-24h)) à ces doses était comparable à celle observée à la dose recommandée chez l'humain.
Toxicité pour la reproduction
Dans le cadre des études sur le développement embryofœtal effectuées avec l'élinzanétant, aucun indice de létalité ou de tératogénicité embryofœtale n'a été relevé à des doses élevées allant jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 140 mg/kg/jour chez le lapin (respectivement 23 fois et 1 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Au cours de l'étude sur la fertilité et le développement embryofœtal précoce effectuée chez la rate, une proportion accrue de pertes d'embryons pré- et post-implantatoires entraînant une diminution de la taille des portées et une réduction du poids corporel des fœtus, a été constatée à la dose de 100 mg/kg/jour (16 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine). Ces effets n'ont pas été observés après l'administration de doses de 25 mg/kg/jour (4 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Lors des études sur le développement prénatal et postnatal effectuées chez le rat, des pertes post-implantatoires, une prolongation de la durée de gestation, une mise bas retardée et une dystocie chez les femelles F0 et un poids réduit des jeunes animaux ont été observés à des doses de 100 mg/kg/jour (23 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine). Un nombre accru de pertes totales de la portée, et en conséquence, une diminution de la viabilité des jeunes animaux ont été observés le 5e jour postnatal à des doses correspondant à l'exposition thérapeutique humaine.
Après administration d'élinzanétant radiomarqué à des rates allaitantes, env. 6 % de la dose d'élinzanétant ont été excrétés dans le lait.
Génotoxicité
Aucun potentiel génotoxique de l'élinzanétant n'a été mis en évidence lors d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, comprenant un test de mutation bactérienne (test d'Ames), un test de lymphome de souris et un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo effectués chez le rat. Les tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames et test du micronoyau) effectués sur les principaux métabolites humains de l'élinzanétant se sont également révélés négatifs.
Carcinogénicité
Une augmentation des tumeurs utérines et des lymphomes a été rapportée dans le cadre d'une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans effectuée avec l'élinzanétant chez le rat. Ces anomalies ont été observées à partir d'une dose de 60 mg/kg/jour correspondant au moins à 29 fois l'ASC (0-24) totale à la dose thérapeutique humaine et ne sont donc pas considérées comme étant cliniquement pertinentes. Ces effets n'ont pas été observés à une dose correspondant à 7 fois l'ASC (0-24) totale à la dose thérapeutique humaine. L'incidence accrue de tumeurs utérines chez des rates âgées, subissant une sénescence reproductive associée à une diminution marquée du poids corporel, est similaire aux effets qui sont observés dans le cadre des études de restriction alimentaire effectuées chez le rat et en cas d'hypoprolactinémie chronique induite par les médicaments, un mécanisme d'action spécifique au rat, qui n'est pas pertinent chez l'humain.
Lors d'une étude sur la carcinogénicité d'une durée de 26 semaines effectuée avec l'élinzanétant chez des souris transgéniques, aucune tumeur liée au médicament n'a été observée à la dose maximale de 85 ou 70 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles (respectivement 3 et 2 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).
Pharmacologie de sécurité
Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacodynamique secondaire, la pharmacologie de sécurité et le potentiel d'abus n'ont dans l'ensemble pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans le cadre d'une batterie de base d'études sur la pharmacologie de sécurité, l'élinzanétant n'a induit aucun effet respiratoire aigu ou neurocomportemental chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg; à cette dose, la Cmax non liée était au moins 10 fois plus élevée que la Cmax humaine de 1 423 ng/ml (= 7,1 nM libre) à une dose de 120 mg/jour. Lors d'une étude évaluant les effets cardiovasculaires effectuée chez le singe, une légère augmentation réversible du rythme cardiaque (allant jusqu'à 15 %) et une diminution minime de la température corporelle (allant jusqu'à 0,63°C) sont survenues à des doses uniques de 20 et 60 mg/kg; aucune modification n'a été constatée à la faible dose de 6 mg/kg. Les concentrations maximales de principe actif dans le plasma avec une dose de 6 mg/kg étaient comparables aux concentrations observées après l'administration de la dose thérapeutique de 120 mg/jour chez les patientes et étaient jusqu'à 20 fois plus élevées avec une dose de 60 mg/kg.
L'élinzanétant n'a pas de potentiel proarythmique in vitro à des concentrations allant jusqu'à 1,91 micromolaire (correspondant à 300 fois la dose thérapeutique chez l'humain se basant sur la Cmax, non liée) et in vivo (singe) à la dose de 60 mg/kg (correspondant à 15 fois la dose thérapeutique chez l'humain se basant sur la Cmax, non liée).