Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du risdiplam ont été caractérisés chez des sujets adultes sains et chez des patients atteints de SMA.
Après l'administration d'Evrysdi en solution buvable, la PK du risdiplam était approximativement linéaire entre 0,6 et 18 mg. La PK du risdiplam est au mieux décrite par un modèle PK de population avec une absorption à trois compartiments de transit, une distribution à deux compartiments et une élimination de premier ordre. Le poids corporel et l'âge ont montré un effet significatif sur la PK. La pharmacocinétique du comprimé (avalé ou dispersé dans de l'eau) était bioéquivalente à celle de la solution buvable.
L'exposition estimée (ASC0-24h moyenne) chez les patients atteints de SMA infantile (âgés de 2 à 7 mois à l'inclusion) à la dose thérapeutique de 0,2 mg/kg une fois par jour était de 1930 ng·h/ml. Chez les nourrissons présymptomatiques âgés de 16 jours à < 2 mois, l'exposition moyenne estimée dans l'étude RAINBOWFISH était de 2020 ng·h/ml après 2 semaines avec une dose de 0,15 mg/kg administrée une fois par jour.
L'exposition estimée chez les patients atteints de SMA d'apparition tardive (âgés de 2 à 25 ans à l'inclusion) dans l'étude SUNFISH (partie 2) à la dose thérapeutique (0,25 mg/kg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel < 20 kg; 5 mg une fois par jour pour les patients ayant un poids corporel ≥20 kg) était de 2070 ng·h/ml. La concentration maximale observée (Cmax moyenne) était de 194 ng/ml à 0,2 mg/kg dans l'étude FIREFISH, de 120 ng/ml dans la partie 2 de l'étude SUNFISH et la concentration maximale moyenne estimée était de 111 ng/ml à 0,15 mg/kg dans l'étude RAINBOWFISH.
Absorption
Le risdiplam a été rapidement absorbé à jeun, avec un tmax plasmatique compris entre 1 et 5 heures après l'administration de la solution, du comprimé ou du comprimé dispersé. Sur la base des données de 47 volontaires sains, l'alimentation (petit-déjeuner riche en calories et à forte teneur en matières grasses) n'a pas eu d'influence importante sur l'exposition au risdiplam.
Dans les études cliniques, le risdiplam a été administré pendant le petit déjeuner ou après l'allaitement.
Distribution
Les estimations des paramètres pharmacocinétiques de population étaient de 98 l pour le volume central apparent de distribution, de 93 l pour le volume périphérique et de 0,68 l/heure pour la clairance inter-compartiments.
Le risdiplam est principalement lié à l'albumine sérique, sans aucune liaison à l'alpha-1-glycoprotéine acide, et la fraction libre est de 11%.
Métabolisme
Le risdiplam est principalement métabolisé par les flavine-monooxygénases 1 et 3 (FMO1 et 3), ainsi que par les isoenzymes CYP1A1, 2J2, 3A4 et 3A7. La substance mère était le principal composé présent dans le plasma, représentant 83% des composants associés au principe actif en circulation. Le métabolite M1, pharmacologiquement inactif, a été identifié comme étant le principal métabolite circulant.
Élimination
Les analyses PK de population ont montré une clairance apparente (CL/F) estimée de 2,6 l/h pour le risdiplam. La demi-vie effective du risdiplam était d'environ 50 heures chez les patients atteints de SMA.
Environ 53% de la dose (14% sous forme de risdiplam inchangé) ont été excrétés dans les selles et 28% (8% sous forme de risdiplam inchangé) dans l'urine.
Troubles de la fonction hépatique
L'insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun impact sur la PK du risdiplam. Après l'administration de 5 mg de risdiplam, le rapport moyen de la Cmax et de l'ASC était respectivement de 0,95 et 0,80 en cas d'insuffisance hépatique légère (n = 8) et de 1,20 et 1,08 en cas d'insuffisance hépatique modérée (n = 8) par rapport aux volontaires sains similaires (n = 10). La sécurité et la PK n'ont pas été étudiées à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été conduite pour étudier la PK du risdiplam chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une faible part (8%) du risdiplam est éliminée dans l'urine sous forme inchangée.
Patients âgés
Aucune étude spécifique n'a été conduite pour étudier la PK d'Evrysdi chez les patients atteints de SMA âgés de plus de 60 ans. Des patients atteints de SMA âgés de 60 ans et moins ont été inclus dans l'étude JEWELFISH. Des sujets non atteints de SMA âgés de 69 ans et moins ont été inclus dans les études cliniques de PK.
Enfants et adolescents
Le poids corporel et l'âge ont été identifiés comme des covariables dans l'analyse PK de population. Par conséquent, la dose est ajustée en fonction de l'âge (inférieur et supérieur à 2 mois et 2 ans) et du poids corporel (moins de 20 kg) pour obtenir une exposition comparable chez les patients, quels que soient l'âge et le poids corporel. Aucune donnée pharmacologique n'est disponible chez les nourrissons de moins de 16 jours.
Origine ethnique
Aucune différence PK n'a pas été observée entre les sujets d'origine japonaise et caucasienne.