Composition

Principes actifs
Tocilizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
Polysorbatum 80 (E433), saccharum (E473), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, arginini hydrochloridum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion
-Un flacon de 4 ml contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
-Un flacon de 10 ml contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/ml).
-Un flacon de 20 ml contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Tocilizumab Spirig HC est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n'ont pas suffisamment répondu ou ont présenté des effets indésirables lors du traitement par des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), dont le méthotrexate (MTX). Tocilizumab Spirig HC peut être administré en monothérapie ou en association avec des csDMARD (conventional synthetic DMARD), dont le MTX. Un ralentissement de la progression des lésions structurelles et une amélioration de la capacité fonctionnelle physique ont été démontrés sous traitement combiné avec le méthotrexate.
Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère non prétraités, un contrôle amélioré des symptômes et des signes de la polyarthrite rhumatoïde et un ralentissement de la progression des lésions structurelles ont été démontrés sous tocilizumab, tant associés au méthotrexate qu'en monothérapie (voir sous "Propriétés/Effets" ).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
Associé au méthotrexate, Tocilizumab Spirig HC est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez des patients âgés de 2 ans au moins présentant une réponse inadéquate au méthotrexate. En cas d'intolérance au méthotrexate, Tocilizumab Spirig HC peut être administré en monothérapie.
Arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs)
Traitement des enfants dès 2 ans et des adolescents présentant une arthrite juvénile idiopathique systémique et n'ayant pas suffisamment répondu à un précédent traitement par des antirhumatismaux non stéroïdiens et des stéroïdes. Dans les études cliniques, le tocilizumab a été administré en association avec des corticostéroïdes et des DMARD, dont le méthotrexate. Les expériences relatives à l'utilité d'une monothérapie par tocilizumab sans corticostéroïdes sont limitées.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales
Le traitement par Tocilizumab Spirig HC doit être instauré et contrôlé de préférence par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou d'arthrite juvénile idiopathique systémique (voir "Mises en garde et précautions" ).
La forme i.v. de Tocilizumab Spirig HC n'est pas destinée à l'administration par voie sous-cutanée.
Tocilizumab Spirig HC doit être dilué par un professionnel de santé qualifié, dans des conditions d'asepsie, dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (w/v) (voir "Remarques particulières" , "Remarques concernant la manipulation" ).
La durée recommandée de la perfusion i.v. est d'une heure.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Adultes (polyarthrite rhumatoïde)
Posologie
La posologie recommandée de Tocilizumab Spirig HC est de 8 mg/kg de poids corporel et est administrée une fois toutes les quatre semaines sous forme de perfusion intraveineuse pendant 1 heure.
Les patients d'un poids supérieur à 100 kilogrammes (kg) ne doivent pas recevoir plus de 800 mg par dose unitaire.
Enfants et adolescents: 2-18 ans (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire [AJIp])
La dose doit uniquement être modifiée en cas de variation correspondante du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du méthotrexate.
Posologie
La dose recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les quatre semaines (perfusion intraveineuse pendant 1 heure).
La dose peut être augmentée à 10 mg/kg chez les patients de moins de 30 kg qui n'ont pas répondu à la dose standard recommandée de 8 mg/kg après 8 semaines.
Les données disponibles sont limitées concernant les patients de moins de 5 ans.
Enfants et adolescents: 2- 18 ans (arthrite juvénile idiopathique systémique)
Une modification de la dose doit uniquement reposer sur une variation avérée du poids corporel du patient au cours du temps. Le tocilizumab peut être administré seul ou en association avec du MTX.
Posologie
La dose recommandée de tocilizumab chez les patients atteints d'AJIs est de:
-12 mg/kg chez les patients de moins de 30 kg de poids corporel
-8 mg/kg pour les patients ≥30 kg de poids corporel
une fois toutes les deux semaines (perfusion intraveineuse pendant une heure).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Le tocilizumab n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Le tocilizumab n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés (≥65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du tocilizumab n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIp. La sécurité et l'efficacité du tocilizumab n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 2 ans atteints d'AJIs. Le tocilizumab n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents souffrant d'autres affections articulaires que l'AJIp ou l'AJIs.
Patients présentant des taux élevés de transaminases
Des modifications des analyses biologiques nécessitant un ajustement posologique sont fréquemment observées sous tocilizumab:
Le traitement par Tocilizumab Spirig HC ne doit être instauré qu'avec prudence chez les patients présentant des taux élevés de transaminases (ALAT ou ASAT supérieurs à 1,5 x LSN). Les patients présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT >5 x LSN ne doivent pas recevoir Tocilizumab Spirig HC.
Dans le traitement de la PR, de l'AJIp et de l'AJIs, les taux d'ALAT et d'ASAT doivent être contrôlés toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 12 semaines.
Un ajustement de la dose des DMARD, tels que le MTX, le léflunomide ou la sulfasalazine, administrés de manière concomitante, est recommandé en cas d'augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT >1 à 3 × LSN.
Lorsque l'augmentation supérieure à 1 à 3 × LSN persiste malgré ces mesures, un ajustement de la dose de Tocilizumab Spirig HC doit être entrepris afin d'obtenir la normalisation des taux d'ALAT/ASAT (réduction de la dose de Tocilizumab Spirig HC à 4 mg/kg ou interruption du traitement jusqu'à normalisation des taux d'ALAT/ASAT puis reprise du traitement à raison de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, lorsque possible du point de vue clinique).
Patients présentant un nombre réduit de neutrophiles ou de thrombocytes
PR
Le traitement par Tocilizumab Spirig HC est déconseillé ou doit être arrêté chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5x 109/l ou un nombre de thrombocytes <50x 109/l.
Le nombre de neutrophiles et de thrombocytes doit être contrôlé 4 à 8 semaines après le début du traitement et ensuite à la discrétion du médecin traitant.
Neutrophiles
Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre de neutrophiles descend à moins de 1x 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l.
Ajustement de la posologie:
Dès que le nombre de neutrophiles remonte à plus de 1x 109/l, le traitement peut être repris à une dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé lorsque possible du point de vue clinique.
Thrombocytes
Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre de thrombocytes descend à moins de 100x 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l.
Ajustement de la posologie:
Dès que le nombre de neutrophiles remonte à plus de 100x 109/l, le traitement peut être repris à une dose réduite de 4 mg/kg de poids corporel. Le retour à la dose de 8 mg/kg de poids corporel est recommandé lorsque possible du point de vue clinique.
AJIp/AJIs
Le traitement par Tocilizumab Spirig HC est déconseillé ou doit être arrêté chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles <0,5x 109/l ou un nombre de thrombocytes <50x 109/l.
La décision d'interrompre le traitement par Tocilizumab Spirig HC chez les patients atteints d'AJIp/AJIs en raison d'anomalies dans les analyses de laboratoire doit être prise sur la base de l'examen médical de chaque patient.
Chez les patients atteints d'AJIp ou d'AJIs, les granulocytes neutrophiles doivent être contrôlés au moment de la deuxième administration, puis selon l'appréciation du médecin traitant.
Neutrophiles
Ajustement de la posologie:
Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre de neutrophiles descend au-dessous de 1x 109/l, mais reste supérieur à 0,5× 109/l. Le traitement peut être repris dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 1× 109/l.
Thrombocytes
Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre de thrombocytes descend au-dessous de 100x 109/l, mais reste supérieur à 50× 109/l.
La dose de MTX concomitante doit également être ajustée, le cas échéant.
Ajustement de la posologie:
Le traitement peut être repris dès que le nombre de neutrophiles redevient supérieur à 100× 109/l.

Contre-indications

Tocilizumab Spirig HC est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Association aux inhibiteurs du TNF alpha: de manière concomitante et jusqu'à 1 mois après le traitement par anticorps anti-TNF.

Mises en garde et précautions

Infections
Des infections sévères et dans certains cas fatales ont été observées chez des patients ayant reçu des substances immunosuppressives, dont le tocilizumab.
Tocilizumab Spirig HC ne doit pas être administré aux patients atteints d'infections actives. La prudence est de mise lors du traitement des patients présentant des infections récidivantes ou souffrant d'une maladie favorisant la survenue d'infections (p.ex. diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle).
Afin de détecter à temps une infection grave, la plus grande vigilance est recommandée chez les patients traités par des immunosuppresseurs tels que Tocilizumab Spirig HC en raison d'une PR modérée à sévère, d'une AJIp ou d'une AJIs, car les signes et les symptômes d'une inflammation aiguë peuvent être atténués suite à la suppression des réactifs de phase aiguë. Lors de l'examen d'un patient chez lequel on suspecte une infection, il faut penser aux effets de l'inhibition de l'IL-6 sur la protéine C réactive (CRP) et les neutrophiles. L'inhibition de l'IL-6 peut atténuer la réponse à l'infection en termes de concentration de CRP et de nombre de neutrophiles. Les patients (incluant les jeunes enfants qui peuvent être moins bien capables d'exprimer leurs symptômes) et les parents/tuteurs de mineurs doivent être avisés de contacter immédiatement un médecin en cas de survenue d'un symptôme quelconque suggérant une infection, afin de pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.
Immunosuppression
La réponse immunitaire humorale peut être perturbée sous traitement par tocilizumab.
Complications d'une diverticulite
Chez les adultes traités par tocilizumab, des cas de perforation diverticulaire ont été rapportés en tant que complications d'une diverticulite. Le tocilizumab doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal ou de diverticulite. En présence de douleurs abdominales aiguës, les patients doivent être évalués sans délai afin de pouvoir identifier à temps une perforation gastro-intestinale.
Tuberculose
Comme cela est également recommandé avec d'autres traitements biologiques, tous les patients devraient faire l'objet d'un examen visant à rechercher la présence d'une infection latente par la tuberculose avant toute instauration d'un traitement par Tocilizumab Spirig HC. Les patients avec tuberculose latente devraient recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l'instauration d'un traitement par Tocilizumab Spirig HC. Les médecins prescripteurs doivent se rappeler qu'il existe un risque de résultats faux négatifs au test cutané à la tuberculine et au test sanguin de libération de l'interféron gamma, en particulier chez les patients gravement malades ou immunosupprimés.
Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes/symptômes évoquant une infection tuberculeuse (p.ex. toux persistante, perte de poids, abattement, fièvre légère) apparaissent pendant ou après un traitement par Tocilizumab Spirig HC.
Réactions d'hypersensibilité
Des événements d'hypersensibilité grave et d'anaphylaxie, dont certains d'issue fatale, sont survenus après la commercialisation. Ces cas ont été observés chez des patients ayant reçu différentes doses de tocilizumab, avec ou sans traitements concomitants contre l'arthrite, prémédication ou antécédents de réaction d'hypersensibilité. Ces événements sont parfois survenus dès la première perfusion du tocilizumab.
Les réactions anaphylactiques peuvent se manifester par des symptômes circulatoires, une obstruction bronchique, un angio-œdème (notamment des voies respiratoires) et des symptômes abdominaux ou cutanés (urticaire, érythème, prurit). Avant d'administrer Tocilizumab Spirig HC, il convient de demander aux patients s'ils ont eu de tels symptômes ou d'autres effets indésirables lors de perfusions antérieures et comment ils ont toléré la dernière perfusion. En outre, il faut s'assurer de disposer des moyens appropriés et du personnel nécessaire pour traiter en urgence une réaction anaphylactique. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité sévères, il faut arrêter immédiatement et définitivement l'administration du tocilizumab et instaurer un traitement approprié (outre positionnement, oxygène et substitution volumique, adrénaline IM généralement par dose de 0,3 mg, puis autres médicaments tels que des antihistaminiques et des glucocorticoïdes).
Hépatotoxicité
Une élévation des transaminases peut survenir pendant le traitement par Tocilizumab Spirig HC, notamment en cas d'administration concomitante avec du MTX. La prudence est donc de rigueur lors du traitement par Tocilizumab Spirig HC chez les patients présentant une hépatopathie active ou une insuffisance hépatique.
Une élévation légère à modérée, transitoire et parfois répétée, des transaminases (ALAT ou ASAT) a été observée sous traitement par tocilizumab (voir "Effets indésirables" ). Une augmentation de la fréquence d'une telle élévation des transaminases a été observée lors de l'utilisation de médicaments connus pour être hépatotoxiques (p.ex. méthotrexate) en association avec le tocilizumab.
Des atteintes hépatiques graves induites par médicaments, incluant une défaillance hépatique aiguë, une hépatite et un ictère, ont été observées lors de l'utilisation du tocilizumab (voir "Effets indésirables" ). Des atteintes hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines et jusqu'à plus de 5 ans après le début de l'utilisation du tocilizumab. Des cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique sont connus.
Des recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients présentant des taux élevés de transaminases, y compris l'interruption de Tocilizumab Spirig HC, sont indiquées au chapitre "Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie" .
Réactivation d'une hépatite B
De rares cas de réactivation d'une hépatite B ont été observés lors de l'utilisation de traitements immunosuppresseurs dans la polyarthrite rhumatoïde. À ce jour, il n'existe pas de données permettant d'exclure avec certitude la possibilité d'une réactivation d'une hépatite chez les patients sous traitement par tocilizumab.
Vaccinations préventives
En l'absence de données de sécurité clinique, les vaccins vivants de même que les vaccins atténués ne doivent pas être administrés en même temps que Tocilizumab Spirig HC.
Aucune donnée n'est disponible sur la transmission secondaire d'une infection à des patients traités par tocilizumab à partir de personnes ayant reçu un vaccin vivant. De même, on ne dispose d'aucune donnée sûre concernant la virémie ou les effets sur les réactions vaccinales après vaccination active. La formation d'anticorps en réaction à une vaccination préventive peut être perturbée.
Une étude clinique réalisée chez 91 patients a montré que la réponse immunitaire à 12 antigènes pneumococciques après vaccination par Pneumovax-23 était diminuée chez les patients sous tocilizumab et méthotrexate par rapport au groupe témoin de patients sous méthotrexate seulement. Dans ces deux groupes, la proportion de patients avec augmentation du titre d'anticorps contre l'anatoxine tétanique se situait à env. 40% et était donc inférieure à la proportion de répondeurs observée dans une population vaccinée en bonne santé. C'est pourquoi les vaccinations par des antigènes pneumococciques et tétaniques doivent être réalisées avant le début d'un traitement par Tocilizumab Spirig HC.
Chez tous les patients, en particulier chez les patients pédiatriques ou âgés, il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, et ce si possible avant le début du traitement par Tocilizumab Spirig HC.
L'intervalle entre la vaccination avec un vaccin vivant et l'instauration d'un traitement par Tocilizumab Spirig HC doit correspondre aux recommandations vaccinales relatives aux principes actifs immunosuppresseurs en vigueur.
Influence sur le diagnostic sérologique des infections
Une influence éventuelle du traitement par Tocilizumab Spirig HC sur le diagnostic sérologique d'infections spécifiques ne peut être exclu, car aucune étude correspondante n'a été entreprise.
Modifications de la formule sanguine
Des cas de diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ont été observés sous traitement par tocilizumab (voir "Effets indésirables" ).
Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients présentant un faible nombre de granulocytes neutrophiles ou de thrombocytes (c'est-à-dire un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 2x 109/l resp. un nombre de thrombocytes inférieur à 100x 109/l).
Les recommandations relatives à l'ajustement posologique chez les patients avec réduction du nombre de neutrophiles ou de thrombocytes sont indiquées au chapitre "Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques spéciales" .
Affections malignes
Le risque de survenue d'une affection maligne augmente chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer l'incidence des affections malignes après administration de Tocilizumab Spirig HC, bien que ces données ne suggèrent pas d'augmentation du risque de malignité. Les résultats des études sur la sécurité d'emploi à long terme ne sont pas encore disponibles.
Risques cardiovasculaires
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent un risque accru de maladies cardiovasculaires. Une surveillance étroite (ECG, mesure de la pression sanguine) est donc indispensable, particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'hypertension artérielle, dyslipidémie et diabète sucré.
Activation du système du complément
Il n'est pas possible d'exclure une éventuelle activation du système du complément sous traitement par Tocilizumab Spirig HC. Les données précliniques et cliniques actuellement disponibles ne fournissent aucun indice correspondant.
Paramètres lipidiques
Des élévations des paramètres lipidiques, p.ex. le cholestérol total, les triglycérides et/ou les lipoprotéines de basse densité (LDL), ont été observées (voir "Effets indésirables" ).
Un bilan lipidique doit être effectué chez les patients traités par Tocilizumab Spirig HC 4 à 8 semaines après le début du traitement par Tocilizumab Spirig HC. Les patients doivent être traités conformément aux directives cliniques locales pour le traitement de l'hyperlipidémie.
Affections démyélinisantes
Le médecin doit être attentif aux symptômes pouvant éventuellement suggérer l'apparition d'une maladie démyélinisante du SNC. En effet, le potentiel d'induction d'une démyélinisation du système nerveux central du tocilizumab est inconnu à l'heure actuelle.
Syndrome d'activation macrophagique (SAM)
Le SAM est une affection grave, engageant le pronostic vital, susceptible de se développer chez des patients souffrant d'AJIs. Dans les études cliniques, le tocilizumab n'a pas été évalué pendant un épisode de SAM.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
L'administration concomitante d'autres médicaments antirhumatismaux – MTX, chloroquine et ses dérivés (antimalariens), immunosuppresseurs (azathioprine, léflunomide), corticostéroïdes (prednisone et ses dérivés), acide folique et ses dérivés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac, ibuprofène, naproxène, méloxicam), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (célécoxib), analgésiques (paracétamol, tramadol, codéine et ses dérivés) – n'influence pas la pharmacocinétique du tocilizumab chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints d'artérite à cellules géantes (ACG, non approuvé pour une utilisation en i.v.), aucun effet de la dose cumulée de corticostéroïdes n'a été observé sur l'exposition à Tocilizumab Spirig HC. L'administration simultanée d'une dose unique de 10 mg de Tocilizumab Spirig HC par kg avec 10-25 mg de MTX une fois par semaine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au MTX.
Études in vitro
Les études in vitro sur des hépatocytes humains ont montré que l'IL-6 induit une diminution de l'expression des enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l'expression de ces enzymes.
Inhibiteurs enzymatiques
L'expression des enzymes CYP450 hépatiques est réprimée par les cytokines qui stimulent les inflammations chroniques, p.ex. l'IL-6. Pour cette raison, l'expression des CYP450 peut être modifiée lorsqu'une inhibition des cytokines est déclenchée par le tocilizumab.
Les concentrations de simvastatine, qui est métabolisée par le CYP3A4, étaient diminuées de 57% une semaine après une dose unique de tocilizumab. Les patients prenant des médicaments dont la posologie est ajustée individuellement et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. l'atorvastatine, les bloqueurs des canaux calciques, la théophylline, la warfarine, la phénytoïne, la ciclosporine et les benzodiazépines) doivent donc être contrôlés au début et à la fin d'un traitement par le tocilizumab et la posologie de ces substances doit être ajustée si nécessaire. Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination du tocilizumab, son effet sur l'activité des enzymes CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après la fin du traitement.
Autres interactions
L'association du tocilizumab et d'autres médicaments produits par génie génétique tels que les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n'a pas été étudiée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du tocilizumab chez la femme enceinte.
Une étude effectuée chez le singe n'a pas révélé de potentiel de malformations, mais a toutefois mis en évidence une augmentation du risque d'avortement spontané/de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Tocilizumab Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant considère que son emploi est absolument indispensable.
Allaitement
L'excrétion d'un anticorps succédané du tocilizumab dans le lait maternel a pu être démontrée chez la souris (voir "Données précliniques" ). On ne sait pas si Tocilizumab Spirig HC passe dans le lait maternel; il convient donc d'interrompre l'allaitement si on considère indispensable l'utilisation du médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Aucun indice ne suggère toutefois que le traitement par Tocilizumab Spirig HC puisse affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de cette rubrique provient de 4510 patients traités par tocilizumab dans des études cliniques; la plupart de ces patients ont participé aux études sur la PR (n=4009), tandis que les autres données proviennent des études sur l'AJIp (n=240), l'AJIs (n=112) et l'ACG (n=149). L'utilisation en i.v. n'est pas approuvée pour l'ACG. Le profil de sécurité du tocilizumab demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
Les effets indésirables sont répertoriés en fonction de leur importance clinique pour les patients et listés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base de l'expérience après commercialisation).
Effets indésirables, études cliniques et expérience après commercialisation
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
Occasionnels: anaphylaxie (en partie fatale*) (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
* cas rapportés après la commercialisation
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (12,4%).
Fréquents: herpes simplex bucco-labial, zona.
Des cas isolés d'infections opportunistes (également sévères et dans certains cas fatales) ont été rapportés.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: leucopénie, neutropénie, hypofibrinogénémie (observée après la commercialisation).
Occasionnels: thrombopénie.
Affections malignes
Occasionnels: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypercholestérolémie.
Occasionnels: hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, sensations vertigineuses.
Affections oculaires
Fréquents: conjonctivite.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, dyspnée.
Fréquence indéterminée: Des cas de pneumopathie interstitielle (incluant pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés après la commercialisation.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: stomatite, gastrite, douleur abdominale.
Occasionnels: diverticulite, perforation gastro-intestinale, ulcère gastrique.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases.
Rares: atteinte hépatique induite par les médicaments, hépatite, ictère.
Très rares: insuffisance hépatique.
Occasionnels: augmentation de la bilirubine totale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: cellulite, éruption, prurit, urticaire.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (identifié après la commercialisation).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: néphrolithiase.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: œdème périphérique.
Investigations
Fréquents: prise de poids.
Description de certains effets indésirables rapportés au cours des études cliniques:
Polyarthrite rhumatoïde
Parmi les 4009 patients atteints de PR inclus dans des études cliniques, 3577 ont été traités pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins 1 an, 2806 pendant au moins 2 ans et 1222 pendant au moins 3 ans.
Dans l'étude WA25204, des élévations des taux d'ALAT, respectivement d'ASAT de >3 × ULN se sont produites chez 5,3% et 2,2% des 1538 patients atteints de PR modérée à sévère sous traitement par tocilizumab. Un événement grave d'hépatite avec hyperbilirubinémie induite par les médicaments a été rapporté en lien avec le traitement par le tocilizumab (voir "Mises en garde et précautions" ).
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été observés dans 1,6% des cas et des anticorps neutralisants dans 1,1% des cas, ces derniers n'ayant eu aucune influence sur l'efficacité.
Aucune corrélation entre le développement des anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables n'a été observée.
Polyarthrite rhumatoïde au stade précoce
L'étude VI (WA19926) a évalué 1162 patients présentant une PR modérée à sévère au stade précoce et non prétraités par le MTX, ni par un agent biologique. Le profil de sécurité dans les groupes de traitement par le tocilizumab correspondait dans l'ensemble au profil de sécurité connu du tocilizumab (voir aussi "Effets indésirables" ).
Dans l'étude VI, chez les patients adultes présentant une PR active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois) et non prétraités par MTX, une diminution du nombre de neutrophiles et de thrombocytes ainsi que des élévations des taux des lipides ont été constatées plus fréquemment sous tocilizumab associé au MTX ainsi que sous tocilizumab en monothérapie par rapport au MTX seul; par ailleurs, les élévations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient également plus fréquentes sous tocilizumab associé au MTX par rapport au MTX seul.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Le profil de sécurité du tocilizumab a été évalué chez 188 patients pédiatriques atteints d'AJIp. L'étude WA19977 a évalué 188 patients (âgés de 2 à 17 ans) traités par tocilizumab i.v. L'exposition totale de la population de tous les patients atteints d'AJIp et exposés au tocilizumab était de 184,4 patients-années pour le tocilizumab i.v. Le profil de sécurité observé chez les patients atteints d'AJIp correspondait en général au profil de sécurité connu du tocilizumab (voir tableau 1).
Maladies auto-immunes
Des cas isolés de myasthénie, de sclérose systémique et d'uvéite ont été observés au cours de l'étude clinique. Les patients souffrant d'AJIp présentent généralement un risque accru de maladies auto-immunes. La relation de causalité avec le tocilizumab n'est pas claire.
Infections
Les événements les plus fréquents observés en cas d'AJIp étaient des infections. Dans la population de tous les patients atteints d'AJIp et exposés au tocilizumab en i.v., le taux d'infection était de 163,7 pour 100 patients-années. Les événements les plus fréquents observés étaient des rhinopharyngites et des infections des voies aériennes supérieures.
La fréquence des infections graves était numériquement plus élevée, de 12,2 pour 100 patients-années chez les patients pesant moins de 30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab, comparée à celle des patients pesant moins de 30 kg et recevant 8 mg/kg de tocilizumab (3,7 pour 100 patients-années) et celle des patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 pour 100 patients-années). En outre, la proportion de patients présentant des infections ayant entraîné l'interruption du traitement était numériquement plus élevée (21,4%) chez les patients <30 kg recevant 10 mg/kg de tocilizumab que chez les patients >30 kg recevant 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%).
Réaction à la perfusion
Chez les patients atteints d'AJIp, les réactions à la perfusion sont définies comme tous les événements survenus pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures consécutives. Dans la population de l'ensemble des patients exposés au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté une réaction pendant la perfusion et 38 patients (20,2%) au cours des 24 heures consécutives. Les événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion étaient des céphalées, des nausées et une hypotension; les événements les plus fréquents survenus au cours des 24 heures après la perfusion étaient des sensations vertigineuses et une hypotension. De manière générale, la nature des effets indésirables observés pendant ou au cours des 24 heures après la perfusion était comparable à celle des effets indésirables chez les patients atteints de PR ou d'AJIs. Aucune réaction d'hypersensibilité en relation avec le tocilizumab ayant nécessité un arrêt du traitement n'a été rapportée.
Immunogénicité
Dans les études réalisées auprès de patients atteints d'AJIp, un patient (0,5% [1/188] dans l'étude i.v. WA19977) a développé des anticorps neutralisants anti-tocilizumab; aucune réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement significative n'est survenue. Le patient est ensuite sorti de l'étude. Aucune corrélation entre le développement des anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables n'a été observée.
Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIp exposés au tocilizumab
Les examens de laboratoire de routine réalisés dans la population de tous les patients exposés au tocilizumab ont révélé une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1×109/l chez 3,7% des patients traités par le tocilizumab par voie i.v.
Le profil d'anomalies biologiques, observé chez les patients atteints d'AJIp, était comparable à celui rapporté dans les autres études réalisées avec le tocilizumab.
Arthrite juvénile idiopathique systémique
Le profil de sécurité du tocilizumab en cas d'AJIs a été étudié chez 112 patients pédiatriques. L'étude WA18221 (étude de 12 semaines avec suivi à long terme) incluait 112 patients (âgés de 2 à 17 ans) traités par le tocilizumab i.v.
Pendant l'étude de phase I (NP25737), aucun effet indésirable nouveau ou inattendu n'a été observé chez onze patients pédiatriques atteints d'AJIp et âgés de moins de 2 ans. L'incidence d'une hypersensibilité sévère (3/11 [27%]), y compris une anaphylaxie, était toutefois plus élevée chez ces patients que chez les patients atteints d'AJIs, âgés de 2 ans au moins.
De manière générale, les effets indésirables observés chez les patients souffrant d'AJIs étaient comparables à ceux observés chez les patients souffrant de PR (voir ci-dessus "Effets indésirables" ).
Infections
Dans le cadre de l'étude contrôlée d'une durée de 12 semaines (étude WA18221), le taux d'infection global était de 344,7 pour 100 patients-années dans le groupe traité par le tocilizumab i.v., contre 287,0 pour 100 patients-années dans le groupe sous placebo.
Dans le cadre de l'étude contrôlée de 12 semaines (étude WA18221), le taux d'infections graves était de 11,5 pour 100 patients-années dans le groupe traité par le tocilizumab i.v.
Réaction à la perfusion
Chez les patients atteints d'AJIs, les réactions à la perfusion sont définies comme tous les événements survenus pendant une perfusion de tocilizumab par voie i.v. ou au cours des 24 heures consécutives. Lors de l'étude contrôlée de 12 semaines (étude WA18221), quatre pour cent (4,0%) des patients du groupe sous tocilizumab ont présenté des événements de ce type au cours de la perfusion, un seul événement (angio-œdème) ayant été considéré comme grave et potentiellement fatal, si bien que le traitement à l'étude a été arrêté chez le patient concerné.
Un événement est survenu dans les 24 heures suivant la perfusion chez 16% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. contre 5,4% chez les patients du groupe sous placebo. Dans le groupe sous tocilizumab, les événements comprenaient entre autres une éruption cutanée, une urticaire, des diarrhées, des troubles épigastriques, des arthralgies et des céphalées. L'un de ces événements (urticaire) a été considéré comme grave.
Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significative liées au tocilizumab i.v. et ayant nécessité un arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (moins de 1%) sous traitement par le tocilizumab i.v. lors de l'étude contrôlée et durant la phase ouverte de l'étude clinique.
Paramètres de laboratoire dans la population de patients atteints d'AJIs exposés au tocilizumab
Neutrophiles:
Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude IV contrôlée de 12 semaines (étude WA18221), une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l est survenue chez 7% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et chez aucun patient du groupe sous placebo.
Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 15% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une baisse des neutrophiles jusqu'à un taux inférieur à 1 × 109/l.
Thrombocytes:
Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée de 12 semaines (étude WA18221), une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux inférieur à ≤100 × 103/μl est survenue chez 1% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et chez 3% des patients du groupe sous placebo. Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 3% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une baisse des thrombocytes jusqu'à un taux inférieur à 100 × 103/μl sans événement hémorragique correspondant.
Enzymes hépatiques:
Dans le cadre de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée de 12 semaines (étude WA18221), respectivement 5% et 3% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. et 0% des patients du groupe sous placebo ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3 x LSN.
Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), respectivement 12% et 4,0% des patients du groupe traité par le tocilizumab i.v. ont présenté une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT jusqu'à un taux ≥3 x LSN.
Paramètres lipidiques:
En cas d'AJIs, la surveillance de routine des paramètres de laboratoire réalisée au cours de l'étude contrôlée de 12 semaines (étude WA18221) a révélé une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total à un taux ≥200 mg/dl chez 13,4% et 33,3% des patients. Lors de l'étude d'extension ouverte (WA18221), 13,2% et 27,7% des patients ont présenté respectivement une augmentation du cholestérol LDL jusqu'à un taux ≥130 mg/dl et une augmentation du cholestérol total jusqu'à un taux ≥200 mg/dl.
Immunogénicité
Dans l'étude NP25737, 3 patients sur 11 ont développé des anticorps anti-tocilizumab induits par le traitement. Parmi ces 3 patients, 2 patients présentaient une réaction d'hypersensibilité sévère et 1 patient une thrombopénie, ces effets indésirables ayant tous entraîné l'arrêt du traitement. Toutefois, aucune conclusion n'a pu en être tirée en raison du faible nombre de cas, du faible nombre d'événements et de facteurs perturbateurs.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les données disponibles en matière de surdosage avec le tocilizumab sont limitées. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté: il s'agissait d'un patient avec myélome multiple ayant reçu une dose unique de 40 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse. Aucun effet indésirable n'a été observé.
Signes et symptômes
Aucun effet indésirable sévère n'a été observé chez des volontaires en bonne santé ayant reçu des doses unitaires allant jusqu'à 28 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse, bien qu'une neutropénie dose-limitante ait été constatée.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC07
Tocilizumab Spirig HC est un médicament biosimilaire.
Mécanisme d'action
Le tocilizumab est un anticorps IgG1 monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 humaine.
Le tocilizumab se lie aussi bien aux récepteurs solubles qu'aux récepteurs membranaires de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R) et inhibe la transmission des signaux. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par de nombreuses cellules dont les cellules T et B, les lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes. L'IL-6 intervient dans différents processus physiologiques tels que l'activation des cellules T, le déclenchement de la sécrétion des Ig par les cellules B, le déclenchement de la phase aiguë de la synthèse des protéines hépatiques et la stimulation de l'hématopoïèse. L'IL-6 joue un rôle dans la pathogenèse d'affections telles que les réactions inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
Pharmacodynamique
Le traitement par tocilizumab des patients atteints de PR entraîne une diminution rapide de la protéine C-réactive, de la vitesse de sédimentation érythrocytaire, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A, du fibrinogène et des protéines de la phase aiguë ainsi qu'une diminution du nombre de plaquettes. Une augmentation du taux d'hémoglobine a été observée. L'inhibition de l'IL-6 entraîne une augmentation de la disponibilité du fer suite à la diminution du taux d'hepcidine, une protéine de la phase aiguë. Chez les patients sous traitement par tocilizumab, une normalisation de la CRP était observée dès la deuxième semaine et le taux est ensuite resté constant pendant toute la période de traitement.
Une neutropénie s'observe sous traitement par le tocilizumab avec un nadir vers les jours 3 à 6 (voir "Mises en garde précautions" ).
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
Au cours de deux études de détermination de la dose, le tocilizumab a été évalué en association avec le méthotrexate ou comme monothérapie aux doses de 2, 4 et 8 mg/kg toutes les 4 semaines. Cinq études de phase III randomisées en double aveugle d'une durée de 3 à 6 mois ont évalué le tocilizumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée et sévère (score DAS28 moyen de 6,5 à 7) et réfractaires au traitement préalable avec 1 à 3 DMARD en moyenne. La maladie devait évoluer depuis une durée moyenne d'au moins 6 mois et la durée médiane d'évolution était généralement de 7 à 9 ans. Tous les patients avaient bénéficié d'un traitement préalable par du méthotrexate à une dose comprise entre 10 et 25 mg dans les études WA17822 et WA17823 ou par un DMARD dans l'étude WA18063. L'étude WA18062 incluait des patients ayant également reçu des inhibiteurs du TNF-alfa comme prétraitement.
Le critère d'évaluation principal était le score ACR20 (amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology). Les critères d'évaluation secondaires étaient l'ACR50, l'ACR70 et l'ACRn, le Disease Activity Score DAS28 ainsi que les critères EULAR, auxquels s'ajoutaient, dans certaines études, la qualité de vie. Le nombre total de patients traités par tocilizumab s'élevait à 1406, et celui des patients bénéficiant d'un traitement de fond par un DMARD à 1010.
Les résultats à 24 semaines de ces études démontrent l'efficacité du tocilizumab tant au niveau du critère d'évaluation principal que sur les autres échelles utilisées à cet effet, et ce à la dose de 4 mg/kg comme à celle de 8 mg/kg, les meilleurs résultats étant obtenus avec 8 mg/kg de tocilizumab.
Dans une autre étude, WA17824, l'efficacité du tocilizumab a été comparée à celle du méthotrexate. Cet essai incluait des patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde d'intensité modérée à sévère qui n'avaient pas reçu de méthotrexate au cours des six derniers mois et chez lesquels l'arrêt du traitement par le méthotrexate n'avait pas été motivé par une intolérance ou l'absence de réponse au traitement. La durée d'évolution médiane de la maladie était de 3 ans. Le traitement préalable par un DMARD avait été poursuivi pendant une durée médiane de 1,0 (0-7) an. Après une période de run-in de 8 semaines (au cours de laquelle un traitement de secours était autorisé), les participants ont été randomisés sur soit 7,5 mg de méthotrexate (dose augmentée par la suite jusqu'à 20 mg) soit 8 mg/kg de tocilizumab. Avec un taux de 70% pour le critère d'évaluation principal, le score ACR20 après 24 semaines, le tocilizumab 8 mg/kg s'est montré supérieur au méthotrexate (52,5%).
Cette étude a mis en évidence des différences marquées, en termes de réponse ACR20, entre les groupes de patients sous méthotrexate et ceux sous tocilizumab selon les régions et les sous-groupes: Amérique du Nord 38% vs 48%, Europe 58% vs 80%, les résultats par rapport au méthotrexate étant meilleurs chez les patients négatifs pour le facteur rhumatoïde que chez les patients positifs pour ce facteur. Les données pour une période de plus de 24 semaines ne sont pas encore disponibles.
Les patients ont poursuivi le traitement lors de deux études ouvertes de longue durée. Les résultats de plus de deux ans disponibles à ce jour montrent que les effets bénéfiques persistent.
En ce qui concerne l'influence sur la progression radiologique, on dispose de données sur 2 ans provenant de l'étude WA17823. Ces données montrent que le tocilizumab associé au méthotrexate ralentit significativement la progression radiologique (quantifiée par le score de Sharp modifié par Genant) par rapport au placebo associé au méthotrexate. 83% des patients n'ont présenté aucune progression de leurs lésions structurelles sous traitement par le tocilizumab/méthotrexate, contre 67% des patients traités par le placebo/MTX.
PR au stade précoce sans traitement antérieur par le MTX (WA19926)
L'étude VI, une étude qui portait sur plus de 2 ans, a évalué 1162 patients adultes non prétraités par MTX et présentant une PR active modérée à sévère au stade précoce (durée moyenne de la maladie ≤6 mois). Cette étude a examiné l'efficacité d'un traitement associant du tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 4 ou de 8 mg/kg toutes les 4 semaines et de MTX, celle d'une monothérapie par le tocilizumab administré par voie intraveineuse à raison de 8 mg/kg et celle d'une monothérapie par le MTX en ce qui concerne la réduction des signes et des symptômes ainsi que la vitesse de progression des lésions articulaires sur une période de 104 semaines. Le critère d'évaluation primaire était la proportion des patients présentant une rémission du score DAS28 (DAS28<2,6) à la semaine 24. Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX ainsi que dans celui sous monothérapie par le tocilizumab, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez significativement plus de patients que dans le groupe sous monothérapie par le MTX (voir les indications exactes concernant 3 des 4 groupes de traitement de cette étude dans le tableau 1 ci-dessous). Dans le groupe traité par le tocilizumab à raison de 8 mg/kg + le MTX, des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires les plus importants.
Tableau 1: Résultats de l'étude VI (WA19926) concernant l'efficacité chez les patients présentant une PR au stade précoce sans prétraitement par le MTX

                                           TCZ 8 mg/kg +         TCZ 8 mg/kg +         Placebo + MTXN=287
                      MTXN=290              PlaceboN=292          
Critère d'évaluation
 primaire
Rémission selon le
score DAS28
Semaine 24            n (%)                 130 (44,8)***         113 (38,7)***         43 (15,0)
Critères d'évaluatio
n secondaires les
plus importants
Rémission selon le
score DAS28
Semaine 52            n (%)                 142 (49,0)***         115 (39,4)            56 (19,5)
ACR
Semaine 24            ACR20, n (%)          216 (74,5)*           205 (70,2)            187 (65,2)
                      ACR50, n (%)          165 (56,9)**          139 (47,6)            124 (43,2)
                      ACR70, n (%)          112 (38,6)**          88 (30,1)             73 (25,4)
Semaine 52            ACR20, n (%)          195 (67,2)*           184 (63,0)            164 (57,1)
                      ACR50, n (%)          162 (55,9)**          144 (49,3)            117 (40,8)
                      ACR70, n (%)          125 (43,1)**          105 (36,0)            83 (28,9)
HAQ-DI (modification
 moyenne ajustée
par rapport au
niveau de départ)
Semaine 52                                  -0,81*                -0,67                 -0,64
Critères d'évaluatio
n radiologiques
(modification
moyenne par rapport
au niveau de départ)
mTSS à la semaine 52                        0,08***               0,26                  1,14
Score d'érosion                             0,05**                0,15                  0,63
JSN                                         0,03                  0,11                  0,51
Non-progression                             226 (83)‡             226 (82)‡             194 (73)
radiographique n                                                                        
(%)(modification du                                                                     
score mTSS ≤0 par                                                                       
rapport au niveau                                                                       
de départ)                                                                              

Toutes les comparaisons de l'efficacité vs placebo + MTX. *** p≤0,0001; ** p<0,001; * p<0,05;
‡ valeur de p <0,05 vs placebo + MTX
Monothérapie: tocilizumab comparé à l'adalimumab
Au cours d'une étude randomisée en double aveugle incluant 326 patients souffrant de PR et intolérants au MTX ou chez lesquels la poursuite du traitement par le MTX n'était pas envisageable, un effet statistiquement significatif du traitement en matière de contrôle de l'activité de la maladie a été mis en évidence pour le tocilizumab (TCZ) à raison de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines par rapport à l'adalimumab (ADA) à raison de 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (le critère d'évaluation principal était la différence au DAS28 à la semaine 24 par rapport à l'inclusion: ADA -1,8, TCZ -3,3 IC 95% -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
L'efficacité du tocilizumab par voie intraveineuse a été évaluée dans une étude de phase III, y compris une phase d'extension en ouvert, chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (AJIp) présentant une réponse insuffisante à un traitement par le méthotrexate ou ne tolérant pas ce traitement. La phase d'induction de 16 semaines en ouvert avec le tocilizumab (n=188) a été suivie d'une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de 24 semaines (ITT, n=163). La phase d'extension en ouvert ultérieure a duré 64 semaines. Chez les patients ≥30 kg, la dose de tocilizumab était de 8 mg/kg, tandis que deux groupes étaient comparés chez les patients <30 kg, l'un recevant 8 mg/kg et l'autre 10 mg/kg. Les patients ayant présenté une réponse lors de la phase d'induction (AJI ACR 30) ont été inclus dans la phase de sevrage contrôlée par placebo et ont reçu soit le tocilizumab à la même dose que lors de la phase d'induction, soit un placebo. L'analyse a été menée dans les deux strates avec et sans comédication par du méthotrexate resp. des corticostéroïdes.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une poussée AJI ACR 30 à la semaine 40 comparé à la semaine 16. Quarante-huit pour cent (48,1%, 39/81) des patients ayant reçu le placebo ont présenté une poussée contre 25,6% (21/82) des patients traités par tocilizumab (p=0,0024).
Après les 16 premières semaines de traitement, la proportion de patients avec réponse AJI ACR 30, 50, 70 et 90 était respectivement de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%. Après la phase de sevrage contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50 et 70 s'élevait à respectivement 74,4%, 73,2% et 64,6% comparé aux patients traités par placebo (54,3%, 51,9% et 42,0%) (p<0,01).
Pendant la phase contrôlée par placebo (semaine 40), la réponse AJI ACR 30, 50, 70 et 90 était plus élevée chez les patients sous tocilizumab ayant bénéficié d'une comédication par le méthotrexate (respectivement 79,1%, 77,6%, 67,2% et 47,8%) par rapport à ceux sous tocilizumab n'ayant pas reçu de méthotrexate (respectivement 53,3%, 53,3%, 53,3% et 33,3%). Les taux de réponses étaient également plus élevés chez les patients n'ayant pas été prétraités par une biothérapie (respectivement 83,6%, 83,6%, 72,7% et 58,2% contre 55,6%, 51,9%, 48,1% et 18,5%).
Arthrite juvénile idiopathique systémique
Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, des patients ont été traités par des perfusions intraveineuses de tocilizumab ou de placebo administrées toutes les deux semaines; les patients avec un poids corporel de <30 kg ont reçu 12 mg/kg de tocilizumab (n= 38), les patients de >30 kg en ont reçu 8 mg/kg (n= 37) et n= 37 ont reçu un placebo. Pour être inclus, les patients devaient présenter une activité persistante de la maladie (fièvre, sérite, rash, splénomégalie) pendant au moins 6 mois avec ≥5 articulations avec atteinte évolutive ou 2 articulations avec atteinte évolutive plus de la fièvre (>38 °C). L'évaluation des articulations était réalisée par un évaluateur indépendant avec procédure en aveugle. La dose de corticostéroïdes pouvait uniquement être modifiée conformément aux règles prédéfinies dans le protocole d'étude.
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant une réduction de 30% au JIA ACR (JIA-ACR30) à 12 semaines et l'absence de fièvre au cours des 7 jours précédents. Ce résultat a été atteint par 85% des patients dans le bras sous tocilizumab contre 24,3% sous placebo. En ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires JIA-ACR50, JIA-ACR70 et JIA-ACR90, ce résultat a été atteint par 85,3%, 70,7% et 37,5% des patients sous tocilizumab. Concernant la réduction de la douleur, on a également enregistré un effet significatif par rapport au placebo. Jusqu'à la semaine 12, la dose de corticostéroïdes a pu être réduite de 20% chez 24% des patients sous tocilizumab.
À l'inclusion, en moyenne 54,7% des patients avaient de la fièvre et 28% présentaient un rash, ce qui était un peu plus marqué dans le groupe des enfants avec un poids corporel <30 kg, avec respectivement 68,4% et 34,2%. Sous traitement par tocilizumab, 85% des patients n'avaient plus de fièvre. À l'inclusion, la lymphadénopathie, la splénomégalie et l'hépatomégalie étaient de 9,3%, 5,3% et 6,7%, puis de 5,4%, 1,5% et 0% après 12 semaines de traitement par tocilizumab. Chez les patients avec des valeurs initiales pathologiques, outre la CRP et l'ESR, une amélioration des taux d'Hb, de la numération plaquettaire et de l'amyloïde A sérique a également été enregistrée. L'amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score CHAQ-DI, était de 77% sous tocilizumab et de 19% sous placebo.
Une étude de phase I (NP25737), descriptive, multicentrique, ouverte, à un bras, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la pharmacodynamique exploratoire et l'efficacité du tocilizumab sur une période de 12 semaines chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs (n=11) et âgés de moins de 2 ans. Les patients (sous traitement de fond stable à base de corticostéroïdes, de MTX ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens) ont reçu toutes les deux semaines 12 mg/kg de tocilizumab par voie intraveineuse. À la fin des 12 semaines de traitement, les patients pouvaient participer à la phase de prolongation optionnelle (au total, 52 semaines ou jusqu'à l'âge de 2 ans).
Pour les informations sur les résultats en termes de sécurité, se référer à la rubrique "Effets indésirables" .
Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que le tocilizumab a amélioré le score médian JADAS-71 chez tous les patients au cours de l'étude.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tocilizumab est caractérisée par une élimination non linéaire combinant une clairance linéaire et l'élimination par cinétique de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de l'élimination du tocilizumab entraîne une augmentation de l'exposition proportionnellement plus importante que la dose. Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la demi-vie du tocilizumab est également dépendante des concentrations de tocilizumab et varie selon le niveau de concentration sérique. À ce jour, les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-tocilizumab dans les populations de patients testées jusqu'à présent.
Polyarthrite rhumatoïde
Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les volontaires sains et chez les patients atteints de PR suggèrent que la pharmacocinétique est similaire dans les deux groupes.
Le tableau ci-dessous montre les prédictions du modèle pour les paramètres pharmacocinétiques secondaires pour chacun des deux schémas posologiques autorisés. Le modèle pharmacocinétique de population (popPC) a été développé à partir d'un ensemble de données d'analyse, composé des données de 1793 patients traités par voie i.v. dans les études WA17822, WA17824, WA18062 et WA18063 et des données de 1759 patients traités par voie i.v. et s.c. dans les études WA22762 et NA25220. Le tableau contient également des indications sur la Cmoyenne, car la concentration moyenne durant la période de traitement décrit mieux l'exposition comparative que la valeur intégrale ou l'ASCτ en cas de schémas posologiques comportant des intervalles différents.
Tableau 2: Paramètres PC calculés (valeur moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. en cas de PR

                                       i.v.
Paramètre PC du TCZ            4 mg/kg q4w  8 mg/kg q4w
Cmax (µg/ml)                   83,8 ± 23,1  182 ± 50,4
Cmin (µg/ml)                   0,5 ± 1,5    15,9 ± 13,1
Cmoyenne (µg/ml)               17,8 ± 6,1   56,6 ± 19,3
Accumulation Cmax              1,01         1,09
Accumulation Cmin              2,62         2,47
Accumulation Cmoyenne ou ASCτ  1,09         1,32

* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v.
Une demi-vie terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.
Tandis qu'aux doses comprises entre 4 et 8 mg/kg administrées par voie i.v. toutes les 4 semaines, la concentration maximale (Cmax) augmentait de manière proportionnelle à la dose, l'augmentation de la concentration moyenne (Cmoyenne) et de la concentration minimale (Cmin) était plus que proportionnelle à la dose. À l'état d'équilibre, la Cmoyenne et la Cmin étaient respectivement 3,2 et 32 fois plus élevées après l'administration de 8 mg/kg qu'après l'administration de 4 mg/kg [74,88].
Les taux d'accumulation pour l'ASC et la Cmax sont faibles après plusieurs doses de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines, mais ils sont plus élevés pour la Cmin (2,62 et 2,47).
En ce qui concerne la Cmax, plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. En ce qui concerne l'ASCτ et la Cmoyenne, 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. de 4 mg/kg et après la troisième perfusion i.v. de 8 mg/kg. En ce qui concerne la Cmin, environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la quatrième perfusion i.v.
Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥100 kg (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Absorption
Non applicable.
Distribution
Chez les patients adultes atteints de PR, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6,4 l, de 4,01 l chez les patients AJIs et de 4,08 l chez les patients AJIp.
Métabolisme
Aucune information.
Élimination
La clairance dépend de la concentration et est composée d'une partie linéaire et non linéaire. La clairance non linéaire est saturée à des concentrations >50 µg/ml et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR et respectivement de 5,7 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.
La clairance totale dépendant des concentrations sériques de tocilizumab, la t½ du tocilizumab dépend également de la concentration et ne peut être calculée que pour une concentration sérique donnée.
Chez les patients adultes avec PR, la t½ à l'état d'équilibre apparente du tocilizumab administré par voie intraveineuse est de 13 jours pour 8 mg/kg toutes les 4 semaines.
À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la majorité des patients inclus dans les études portant sur la PR avaient une fonction rénale normale ou des troubles légers de la fonction rénale. Des troubles légers de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n'ont pas eu d'incidence sur la pharmacocinétique du tocilizumab.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale.
Enfants et adolescents atteints d'AJIs
La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 140 patients atteints d'arthrite juvénile systémique ayant été traités soit par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) soit par 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou par voie sous-cutanée.
Tableau 3: Paramètres PC calculés (moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. en cas d'AJIs

                                                   i.v.
Paramètres PC du TCZ                       8 mg/kg q2w≥30 kg  12 mg/kg q2wmoins de 30 kg
Cmax (µg/ml)                               256 ± 60,8         274 ± 63,8
Cmin (µg/ml)                               69,7 ± 29,1        68,4 ± 30,0
Cmoyenne (µg/ml)                           119 ± 36,0         123 ± 36,0
Accumulation pour la Cmax                  1,42               1,37
Accumulation pour la Cmin                  3,20               3,41
Accumulation pour la Cmoyenne ou l'ASCτ *  2,01               1,95

* τ = 2 semaines pour le schéma i.v.
Sous traitement i.v. tant 12 mg/kg que 8 mg/kg q2w, environ 90% de l'état d'équilibre étaient atteints à la semaine 8.
Les principaux critères d'évaluation de la pharmacocinétique (Cmax, Cmin et ASC2semaines) du TCZ à l'état d'équilibre dans cette étude se situaient dans les fourchettes de valeurs mesurées au cours de l'étude WA18221 chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans, d'un poids corporel <30 kg et traités selon le même schéma posologique de tocilizumab (12 mg/kg par voie i.v. toutes les 2 semaines).
Enfants et adolescents atteints d'AJIp
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population regroupant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg) ou par voie sous-cutanée.
Tableau 4: Paramètres PC calculés (moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. en cas d'AJIp

                                              i.v.
Paramètres PC du TCZ                  8 mg/kg toutes les 4        10 mg/kg toutes les 4
                                      semaines≥30 kg              semainesmoins de 30 kg
Cmax (µg/ml)                          183 ± 42,3                  168 ± 24,8
Cmin (µg/ml)                          6,55 ± 7,93                 1,47 ± 2,44
Cmoyenne (µg/ml)                      42,2 ± 13,4                 31,6 ± 7,84
Rapport d'accumulation pour la Cmax   1,04                        1,01
Rapport d'accumulation pour la Cmin   2,22                        1,43
Rapport d'accumulation pour la        1,16                        1,05
Cmoyenne ou ASCτ *                                                

* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Sur la base des études pharmacologiques conventionnelles de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée et de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.
Carcinogénicité/Toxicité sur la reproduction
Aucune étude sur la carcinogénicité ni la fertilité n'a été réalisée avec le tocilizumab, en l'absence de modèle approprié pour des anticorps ne réagissant pas aux récepteurs de l'IL-6 de rongeurs.
Les données précliniques disponibles montrent que l'IL-6 intervient dans la progression et la résistance à l'apoptose de différents types de tumeurs, suggérant ainsi que le risque d'une initiation tumorale et/ou de croissance tumorale ne peut être formellement exclu lors d'un traitement par le tocilizumab. Aucune lésion proliférative n'a été mise en évidence lors d'une étude de toxicité de 6 mois sur des singes Rhésus ainsi que sur des souris knock-out pour l'IL-6.
Les données précliniques disponibles suggèrent que le traitement par le tocilizumab n'a pas d'influence sur la fertilité. Aucun effet sur l'activité endocrine ou sur les organes du système reproducteur n'a été observé lors d'une étude de toxicité sur des singes Rhésus. La fonction reproductrice n'était pas affectée chez des souris n'exprimant pas l'IL-6.
L'administration de tocilizumab à des guenons Rhésus au stade précoce de la grossesse n'a pas entraîné de conséquence délétère directe ou indirecte sur la grossesse ni sur le développement embryonnaire ou fœtal. Cependant, une légère augmentation des cas d'avortements/de mort de l'embryon ou du fœtus a été constatée par rapport au placebo ou aux doses inférieures en cas de concentrations systémiques élevées (plus de 100 fois supérieures aux concentrations utilisées chez l'être humain) obtenues lors de l'administration cumulative de 50 mg/kg de poids corporel. Bien que l'IL-6 ne joue pas de rôle important dans la croissance fœtale ou le contrôle immunologique de l'interface entre la mère et le fœtus, une interaction avec le tocilizumab ne peut pas être exclue.
Chez les souris en période de lactation, l'excrétion dans le lait maternel d'un anticorps succédané du tocilizumab d'origine murine a été constatée après son administration unique par voie intraveineuse.
Le traitement de souris juvéniles par un analogue murin n'a entraîné aucune toxicité, notamment aucune altération de la croissance du squelette, des fonctions immunitaires et de la maturation sexuelle.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Aucun essai préclinique n'a été réalisé sur la combinaison tocilizumab/méthotrexate.

Remarques particulières

Incompatibilités
Tocilizumab Spirig HC ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, excepté la solution de chlorure de sodium à 0,9% mentionnée sous "Remarques concernant la manipulation" .
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (w/v), la stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion prête à l'emploi de tocilizumab a été démontrée pendant 48 heures à 30 °C et jusqu'à 4 jours au réfrigérateur à une température entre 2 °C et 8 °C.
D'un point de vue microbiologique, puisqu'elle ne contient pas d'agents conservateurs, la solution pour perfusion diluée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Si elle ne peut pas être directement administrée, les délais de conservation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur; le délai de conservation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions asepstiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement pour contrôler l'absence de particules ou de toute décoloration avant l'administration. Seules les solutions transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles doivent être diluées. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer Tocilizumab Spirig HC.
PR
Sous conditions aseptiques, prélever d'une poche de perfusion de 100 ml un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) stérile et apyrogène correspondant au volume nécessaire du concentré de tocilizumab pour la posologie requise pour le patient. Prélever du flacon la quantité nécessaire de concentré de tocilizumab (0,4 ml/kg) et injecter dans la poche de perfusion de 100 ml afin d'obtenir un volume final de 100 ml. Pour mélanger la solution, retourner prudemment la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Utilisation dans la population pédiatrique
Patients atteints de AJI et AJIp pesant ≥30 kg
Sous conditions aseptiques, prélever d'une poche de perfusion de 100 ml un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) stérile et apyrogène correspondant au volume nécessaire du concentré de tocilizumab pour la posologie requise pour le patient. Prélever du flacon la quantité nécessaire de concentré de tocilizumab (0,4 ml/kg) et injecter dans la poche de perfusion de 100 ml afin d'obtenir un volume final de 100 ml. Pour mélanger la solution, retourner prudemment la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Patients atteints de AJIs pesant <30 kg
Sous conditions aseptiques, prélever d'une poche de perfusion de 50 ml un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) stérile et apyrogène correspondant au volume nécessaire du concentré de tocilizumab pour la posologie requise pour le patient. Prélever du flacon la quantité nécessaire de concentré de tocilizumab (0,6 ml/kg) et injecter dans la poche de perfusion de 50 ml afin d'obtenir un volume final de 50 ml. Pour mélanger la solution, retourner prudemment la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Patients atteints d'AJIp pesant <30 kg
Sous conditions aseptiques, prélever d'une poche de perfusion de 50 ml un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) stérile et apyrogène correspondant au volume nécessaire du concentré de tocilizumab pour la posologie requise pour le patient. Prélever du flacon la quantité nécessaire de concentré de tocilizumab (0,5 ml/kg) et injecter dans la poche de perfusion de 50 ml afin d'obtenir un volume final de 50 ml. Pour mélanger la solution, retourner prudemment la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Le tocilizumab est à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

69925 (Swissmedic).

Présentation

Solution à diluer pour perfusion
Flacons de solution à diluer pour perfusion:
4 ml de concentré (20 mg/ml) avec 80 mg: 1 et 4 [A]
10 ml de solution (20 mg/ml) avec 200 mg: 1 et 4 [A]
20 ml de solution (20 mg/ml) avec 400 mg: 1 et 4 [A]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2025